Фармакодинаміка
Левофлоксацин – синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.
Механізм дії.
Як антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка.
Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (Сmax) чи площі під фармакокінетичною кривою (АUC) та мінімальної інгібуючої (пригнічувальної) концентрації (МІК (МПК)).
Механізм резистентності.
Основний механізм резистентності є наслідком мутації у генах gyr-A. In vitro існує перехресна резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.
Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами антибактеріальних засобів.
Межові значення.
Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлено у таблиці 1 тестування МІК (мг/л).
Таблиця 1
Клінічні межові значення МІК EUCAST для левофлоксацину (20.06.2006):
Патоген | Чутливі | Резистентні |
Enterobacteriacae | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Pseudomonas spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Acinetobacter spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Staphylococcus pneumoniae1 | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
H. influenzae
M. catarrhalis2 | ≤ 1 мг/л | > 1 мг/л |
Межові значення, не пов’язані з видами3 | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
1Межове значення МІК між чутливими та проміжно чутливими (помірно резистентними) штамами було збільшено з 1 до 2 з метою стримування росту диких штамів цього мікроорганізму, що демонструє варіабельність даного параметра. Межові значення стосуються терапії високих доз.
2Штами з величинами МІК, вищими від межового значення між чутливими та проміжно чутливими (помірно резистентними) штамами, є дуже рідкісними чи про них нічого не повідомлялося. Тести на ідентифікацію та протимікробну чутливість на будь-якому такому ізоляті слід повторити і, якщо результат буде підтверджено, надіслати ізолят у референс-лабораторію.
3 Межові значення МІК, не пов’язані з видами, були визначені переважно на основі даних фармакокінетики/фармакодинаміки. Вони не залежать від розподілу МІК певних видів і використовуються лише для видів, яким не було визначено конкретне для виду межове значення, та не використовуються для видів, де тестування на чутливість не рекомендується чи для яких не існує достатньо доказів щодо сумнівних видів (Enterococcus, Neisseria, грамнегативні анаероби).
Рекомендовані CLSI (Інститутом клінічних та лабораторних стандартів, раніше NCCLS) межові значення МІК для левофлоксацину, що відрізняють чутливі від проміжно чутливих організмів та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлені у таблиці 2 для тестування МІК (мкг/мл) чи диско-дифузного методу (діаметр зони [мм] з використанням диска з левофлоксацином 5 мкг).
Таблиця 2
Рекомендовані CLSI межові значення МІК та диско-дифузного методу для левофлоксацину (М100-S17, 2007)
Патоген | Чутливі | Резистентні |
Enterobacteriacae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Не Enterobacteriacae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Acinetobacter spp. | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Stenotrophomonas maltophilia | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 мкг/мл
≥19 мм | ≥ 4 мкг/мл
≤ 15 мм |
Enterococcus spp. | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
H. influenzae
M. catarrhalis1 | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм |
Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Бета-гемолітичний Streptococcus | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
1 Відсутність чи рідкісне поширення резистентних штамів попередньо виключає будь-які результати, окрім «чутливих». Для штамів, що дають результати, які свідчать про «нечутливу» категорію, ідентифікація організмів та результати тестів на антимікробну чутливість повинні бути підтверджені референс-лабораторією з використанням еталонних методів розведення CLSI.
Антибактеріальний спектр.
Розповсюдженість резистентності може варіювати географічно та за часом для окремих видів, тому бажано отримати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності слід звернутися за порадою до спеціаліста, коли місцева розповсюдженість резистентності є такою, що користь препарату, щонайменше при деяких типах інфекцій, є сумнівною.
Зазвичай чутливі види
Аеробні грампозитивні бактерії:
Staphylococcus aureus* метицилінчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, група С і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.
Аеробні грамнегативні бактерії:
Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para- influenzae*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
Анаеробні бактерії:
Peptostreptococcus.
Інші:
Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.
Види, для яких набута (вторинна) резистентність може бути проблематичною
Аеробні грампозитивні бактерії:
Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus метицилінрезистентний, Staphylococcus coagulase spp.
Аеробні грамнегативні бактерії:
Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.
Анаеробні бактерії:
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**,
Clostridium difficile**.
* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів у ході затверджених клінічних досліджень.
** Природна проміжна чутливість.
Інші дані.
Госпітальні інфекції, спричинені P. aeruginosa, можуть потребувати комбінованої терапії.
Фармакокінетика
Абсорбція.
Немає суттєвої різниці між фармакокінетикою левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення.
Після внутрішньовенного введення препарат накопичується у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті тканини легенів (концентрація у легенях перевищує таку у плазмі крові), сечі. У спинномозкову рідину левофлоксацин потрапляє погано.
Розподіл.
Приблизно 30-40 % левофлоксацину зв’язується з протеїном сироватки крові. Кумулятивний ефект левофлоксацину при застосуванні 500 мг 1 раз на добу при багаторазовому застосуванні практично відсутній. Існує незначний, але передбачуваний кумулятивний ефект після застосування доз по 500 мг двічі на добу. Стабільний стан досягається протягом 3 днів.
Проникнення у тканини та рідини організму.
Проникнення у слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів (БСТЛ).
Максимальна концентрація левофлоксацину у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті легенів після застосування 500 мг перорально становила 8,3 мкг/г та 10,8 мкг/мл відповідно. Ці показники досягалися протягом однієї години після прийому препарату.
Проникнення у тканини легенів.
Максимальна концентрація левофлоксацину у тканинах легенів після застосування 500 мг перорально становила приблизно 11,3 мкг/г та досягалася через 4-6 годин після застосування препарату. Концентрація у легенях перевищує таку у плазмі крові.
Проникнення у вміст пустули.
Максимальна концентрація левофлоксацину 4-6,7 мкг/мл у вмісті пустули досягалася через 3 дні застосування препарату при дозах 500 мг 1 або 2 рази на добу відповідно.
Проникнення у цереброспінальну (спинномозкову) рідину.
Левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.
Проникнення у тканини простати.
Після застосування 500 мг левофлоксацину 1 раз на добу протягом 3 днів середня концентрація у тканині простати досягала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г та 2 мкг/г відповідно через 2 години, 6 годин та 24 години; середній коефіцієнт концентрацій простата/плазма становив 1,84.
Концентрація у сечі.
Середня концентрація у сечі через 8-12 годин після разового прийому перорально дози 150 мг, 300 мг чи 500 мг левофлоксацину становила 44 мг/л, 91 мг/л або 200 мг/л відповідно.
Біотрансформація.
Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється з сечею. Левофлоксацин – стереохімічно стабільний та не підлягає інверсії хіральної структури.
Виведення.
Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6-8 годин). Виведення відбувається зазвичай нирками (понад 85 % введеної дози).
Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньовенний) є взаємозамінними.
Лінійність.
Левофлоксацин має лінійну фармакокінетиці у діапазоні доз 50-600 мг.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а періоди напіввиведення збільшуються, як видно з таблиці 3.
Таблиця 3
Кліренс креатиніну (мл/хв) | | 20-40 | 50-80 |
Нирковий кліренс (мл/хв) | 13 | 26 | 57 |
Період напіввиведення (години) | 35 | 27 | 9 |
Пацієнти літнього віку.
Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.
Гендерні відмінності.
Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що гендерні відмінності є клінічно значущими.