Бортеро

Склад

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

Форма випуску

Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій.

По 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і Боронов кислоти. Протеасома 26S є в ядрі та цитоплазмі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, каталізує розщеплення основних білків, що беруть участь в регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб пригнічує хімотріпсіноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу і призводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) Майже в тисячу разів чутливіші до апоптозу, викликаного бортезомібу, ніж нормальні клітини плазми. Основним чинником, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р 50-р 65) пов'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його в неактивній формі в цитоплазмі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеасома грає важливу роль в його активації, тому що вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р 50 з неактивного попередника Р150 і руйнування інгібуючого білка LkB. Активоване NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та пролиферировать. Інгібуючи протеасому і, таким чином, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, In vivo бортезоміб уповільнює зростання багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика

Після болюсного введення доз 1,0 мг / м 2 і 1,3 мг / м 2 пацієнтам з множинною мієломою і значенням кліренсу креатиніну 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 і 112 нг / мл відповідно. Після застосування таких доз середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався в межах від 67 до 106 нг / мл при дозі 1,0 мг / м 2 і від 89 до 120 нг / мл при дозі 1,3 мг / м 2.

Розподіл. Середній обсяг розподілу бортезомібу знаходиться в межах від тисячі шістсот п'ятьдесят дев'ять літрів до 3294 літрів при одно- або багаторазового введення 0,1 мг / м 2 або 1,3 мг / м 2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється в значній мірі в периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг / мкл зв'язування препарату з білками крові становить 82,9%. Фракція бортезомібу, пов'язаного з білками плазми, що не був залежним від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався, в основному, ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А 2. Метаболізм бортезомібу ферментами CYP 2D6 і 2С 9 незначний. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованіх метаболітів, які потім піддаються гідроксилюється до інших метаболітів. Бортезоміб і деборовані метаболіти інактивуються як 26S-інгібітори протеасоми.

Висновок. Період напіввиведення (Т 1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози, у порівнянні з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 і 112 л / ч після першої дози 1,0 мг / м 2 і 1,3 мг / м 2 відповідно і знаходився в межах від 15 до 32 л / год і від 18 до 32 л / год після застосування наступних доз 1,0 мг / м 2 і 1,3 мг / м 2 відповідно.

• Лікування множинної мієломи в складі комбінованої терапії з мелфаланом і преднизоном у пацієнтів, яким не можна проводити хіміотерапію з трансплантованих кістковим мозком (терапія першої лінії).
• Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії або яким для хіміотерапія з трансплантованих кістковим мозком (терапія другої лінії) не підходять.

• Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
• Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Лікування слід починати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів.

Монотерапія.

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг / м 2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12- 21-й день). Цикл лікування - 21 день. Між введеннями наступних дозах БОРТЕРО повинно пройти не менше 72 годин.

Після досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії БОРТЕРО, але не більше 8 циклів. На сьогодні дані по повторного лікування цим препаратом обмежені.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Бортеро.

У разі розвитку будь-якого гематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування БОРТЕРО необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити в дозі, що знижена на 25% (дозу 1,3 мг / м 2 знижують до 1,0 мг / м 2; дозу 1,0 мг / м 2 знижують до 0,7 мг / м 2). Якщо симптоми токсичності не зникають або з'являються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни препарату.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося різким падінням артеріального тиску і тромбоцитопенією з летальним результатом.

Лікування. Специфічний антидот до препарату Бортеро невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та / або ізотропні препарати) і температуру тіла.

У кожній групі побічні реакції наведені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

дуже часто - Herpes zoster (включаючи дисемінований)

часто - пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex;

нечасто - сепсис, бактеріємія, пневмококової пневмонія, бронхопневмонія, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, катетероповьязані інфекції, плевральна інфекція, інфекції, викликані haemophilus, цитомегаловірусна інфекція, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, кандидозний інфекція, грибкова інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит, септичний шок, герпесний менінгоенцефаліт прогресуюча мультифокальна енцефалопатія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та новоутворення невстановленого характеру:

нечасто - синдром лізису пухлини.

З боку кровоносної та лімфатичної системи:

дуже часто - тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія

часто - лейкопенія, лімфопенія;

нечасто - панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

нечасто - гіперчутливість, імунокомплексних проміжна чутливість, реакції, пов'язані з утворенням імунних комплексів, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням і проліферативний гломерулонефрит, дисемінована внутрішньосудинне зсідання, ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи:

нечасто - порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Метаболічні порушення:

дуже часто - зниження апетиту

часто - зневоднення, гіпокаліємія, гіперглікемія;

нечасто - гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, нестача вітаміну В12, підвищення апетиту, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

Психічні розлади :

часто - сплутаність свідомості, депресія, безсоння, занепокоєння;

нечасто - порушення, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, патологічні сновидіння.

З боку нервової системи:

дуже часто - периферична невропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезії, головний біль

часто - полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (окрім вертиго), порушення смаку, дизестезия, гіпестезія, тремор

нечасто - параплегія, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальний конвульсивна кровотеча, периферична моторна нейропатія, непритомність, парези, розлади уваги, підвищена активність, агевзія (втрата смакової чутливості), сонливість, головний біль, когнітивні розлади, невпевнені руху, постуральне запаморочення, ішіас, мононейропатія, розлади мови, синдром «втомлених ніг», вегетативна нейропатія, оборотний лейкоенцефалопатічній синдром.

З боку органів зору:

часто - зниження різкості зору, біль в очах;

нечасто - очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон'юнктивіт, виділення з очей, світлобоязнь, роздратування, сльозотеча, кон'юнктиви гіперемія, припухлість очей, відчуття Herpes zoster, зорова нейропатія, сліпота.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

часто - запаморочення (вертиго)

нечасто - глухота, тиніт, гіпоакузія, ослаблення слуху.

З боку серця:

нечасто - зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, шлуночкова гіпокінезія, набряк легенів і гострий набряк легенів, зупинка синусового вузла, повна блокада, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія , аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія;

рідко - зменшення обсягу викиду лівого шлуночка, перикардит, шлуночкова аритмія.

З боку судинної системи:

часто - артеріальна гіпотензія, ортостатична і постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія,

нечасто - церебральні крововиливи, васкуліт, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, раневі кровотечі, припливи крові.

З боку дихальної системи:

занадто часто - задишка

часто - задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея;

нечасто - зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральнийвипіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, риніт, гіпервентиляція, задишка, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, гострий респіраторний дистрес-синдром, периферична емболія , легенева гіпертензія, гостра дифузна инфильтративная легенева хвороба.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто - нудота, блювота, діарея, запор

часто - біль в животі, стоматит, диспепсія, рідке випорожнення, болі у верхній частині живота, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки в роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті,

нечасто - гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотикоасоційований коліт, коліт, блювання з кров'ю, геморагічна діарея, кишкові кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт в черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, блювота, зміни моторики кишечника, болі в селезінці, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотечі з ясен, біль ясен, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечника, петехії слизової рота, Гиперсекреция слини, обкладення язика, зміна кольору язика, непрохідність кишечника.

З боку травної системи:

нечасто - гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та шкірних придатків:

дуже часто - шкірний висип,

часто - набряк навколо очей, кропив'янка, свербіж, в тому числі шкірний, еритема, підвищене потовиділення, сухість шкіри, екзема

нечасто - еритематозний висип, фотосенсибілізація, забиті місця, генералізований свербіж, макулярні висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість вік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пітниця, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, утворення вузлів на шкірі, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже часто - біль у м'язах;

часто - м'язова слабкість, скелетно-м'язовий біль, біль в кінцівках, м'язові судоми, біль у суглобах, біль в кістках, біль у попереку, набряки

нечасто - м'язові спазми, відчуття тяжкості в м'язах, скутість м'язів, скутість суглобів, біль в сідницях, набряклість суглобів, посмикування м'язів, припухлість і біль в щелепі.

З боку нирок і сечовівідіх шляхів:

часто - порушення функції нирок, дизурія

нечасто - гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, олігурія, ниркова колька, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання, труднощі при сечовипусканні, біль в попереку, енурез, раптова необхідність сечовипускання.

З боку репродуктивної системи:

нечасто - біль в яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення і стан місця введення:

дуже часто - слабкість, підвищення температури тіла

часто - астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, озноб, нездужання, грипозний стан, периферичний набряк, біль в грудях, біль, набряк

нечасто - падіння, кровотечі слизових оболонок, запалення слизових оболонок, невралгія, Постін'єкційних флебіт, екстравазаційні запалення, Постін'єкційних еритема, відчуття холоду, відчуття тиску в грудній клітці, дискомфорт у грудях, паховий біль, відчуття стиснення в грудній клітці.

Зміни лабораторних показників:

часто - зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові

нечасто - підвищення рівня АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази крові, креатиніну крові, сечовини крові, гамма-глутамілтрансферази, амілази крові, патологічні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров'яних тілець, зниження кількості лейкоцитів, зниження рівня бікарбонатів крові, нерегулярний серцевий ритм , підвищення рівня С-реактивного білка, зниження рівня фосфатів крові, збільшення маси тіла.

Процедурні ускладнення:

нечасто - ускладнення, пов'язані з встановленням катетерів: післяпроцедурній біль, кровотечі хімічні опіки препаратом.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Застосування в період вагітності або годування груддю

Немає клінічних даних щодо застосування Бортеро вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. Бортеро не рекомендується застосовувати під час вагітності, крім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування Бортеро.

Годування грудьми.

Невідомо, чи проникає бортезоміб в грудне молоко, але з метою запобігання розвитку важких побічних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортеро.

Діти

Препарат не призначений для застосування у дітей через недостатність даних щодо його безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А 2, 2С 9, 2С 19 2D6 і ПО 4. Виходячи з незначною ролі CYP2D6 в метаболізмі бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодій оцінки впливу кетоконазолу, сильного інгібітору CYP3A, показали середній приріст 35% AUC бортезамібу. Тому пацієнти повинні перебувати під наглядом під час прийому бортезомібу в поєднанні з сильними інгібіторами CYP3A (кетоконазол, ритонавіром).

Оцінка впливу омепразолу, сильного інгібітору CYP2C19, не показала значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати при застосуванні бортезомібу в поєднанні з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, флуоксетин).

При відсутності досліджень лікарської взаємодії, вивчали б вплив індукторів CYРЗА 4 на фармакокінетику бортезомібу, пацієнтів слід ретельно моніторити при застосуванні бортезомібу в поєднанні з сильними індукторами (наприклад, рифампіцин).

Оцінка впливу мелфалана-преднизона в Бортеро показали 17% збільшення AUC бортезамібу.

У хворих на цукровий діабет, які отримували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні протидіабетичні препарати, при лікуванні БОРТЕРО повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу протидіабетичних засобів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.