Бортеро

Состав

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг

вспомогательные вещества : маннит (Е 421).

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

По 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

Механизм действия. Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой эфир маннитола и Боронов кислоты. Протеасома 26S имеется в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирует расщепление основных белков, участвующих в регулировании жизненного цикла клеток. Бортезомиб подавляет химотрипсиноподибну действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки ( in vitro) Почти в тысячу раз чувствительнее к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-κB. В нормальных клетках NF-κB (в виде димера г. 50-р 65) связан с ингибирующим белком LκB, что удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-κB, и протеасома играет важную роль в его активации, потому что она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB г. 50 из неактивного предшественника Р150 и разрушения ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кB попадает в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, таким образом, тормозя активацию NF-κB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул,In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, множественной миеломы включительно.

Фармакокинетика

После болюсного введения доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл соответственно . После применения следующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл при дозе 1,0 мг / м 2 и от 89 до 120 нг / мл при дозе 1,3 мг / м 2 .

Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при одно- или многократном введении 0,1 мг / м 2 или 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не был зависимым от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro бортезомиб метаболизувався, в основном, ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А 2. Метаболизм бортезомиба ферментами CYP 2D6 и 2С 9 незначителен. Главным путем метаболизма является деборонация до двух деборованих метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Бортезомиб и деборовани метаболиты инактивируются как 26S-ингибиторы протеасомы.

Вывод. Период полувыведения (Т 1/2 ) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы, по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч после применения последующих доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно.

• Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, которым нельзя проводить химиотерапию с трансплантированных костным мозгом (терапия первой линии).
• Лечение множественной миеломы у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии или каким для химиотерапия с трансплантированных костным мозгом (терапия второй линии) не подходят.

• Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого из вспомогательных компонентов препарата.
• Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств.

Монотерапия.

Рекомендуемые дозы.

Рекомендованная начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21 -й день). Цикл лечения - 21 день. Между вводами следующих дозах БОРТЕРО должно пройти не менее 72 часов.

После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии БОРТЕРО, но не более 8 циклов. На сегодня данные по повторного лечения этим препаратом ограничены.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Бортеро.

В случае развития какого бы то ни гематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение БОРТЕРО необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м 2 снижают до 1,0 мг / м 2 ; дозу 1,0 мг / м 2 снижают до 0,7 мг / м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то стоит рассмотреть возможность отмены препарата.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым падением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к препарату Бортеро неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуру тела.

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии:

очень часто - Herpes zoster (включая диссеминированный)

часто - пневмония, бронхит, синусит, назофарингит, Herpes simplex ;

нечасто - сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, бронхопневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетероповьязани инфекции, плевральная инфекция, инфекции, вызванные haemophilus , цитомегаловирусная инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидозная инфекция , грибковая инфекция, постгерпетическая невралгия, оральный кандидоз, блефарит, септический шок, герпесный менингоэнцефалит прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и новообразования неустановленного характера:

нечасто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия

часто - лейкопения, лимфопения;

нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность, иммунокомплексных промежуточная чувствительность, реакции, связанные с образованием иммунных комплексов, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Метаболические нарушения:

очень часто - снижение аппетита

часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия;

нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, недостаток витамина В 12 , повышение аппетита, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Психические расстройства :

часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, беспокойство;

нечасто - возбуждение, делирий, галлюцинации, чувство усталости, нарушения настроения, изменения ментального состояния, нарушения сна, раздражительность, патологические сновидения.

Со стороны нервной системы:

очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезии, головная боль

часто - полинейропатия, острая периферическая нейропатия, головокружение (кроме вертиго), нарушение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор

нечасто - параплегия, внутричерепное кровотечение, субарахноидальное конвульсивная кровотечение, периферическая моторная нейропатия, обмороки, парезы, расстройства внимания, повышенная активность, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), сонливость, мигрень, когнитивные расстройства, неуверенные движения, постуральное головокружение, ишиас, мононейропатия, расстройства языка, синдром «усталых ног», вегетативная нейропатия, оборотный лейкоенцефалопатичний синдром.

Со стороны органов зрения:

часто - снижение резкости зрения, боль в глазах;

нечасто - глазные кровотечения, нарушение зрительного восприятия, сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, фотофобия, раздражение, слезотечение, конъюнктивы гиперемия, припухлость глаз, ощущение Herpes zoster , зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

часто - головокружение (вертиго)

нечасто - глухота, тинит, гипоакузия, ослабление слуха.

Со стороны сердца:

нечасто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, развитие или обострение застойной сердечной недостаточности, сердечная недостаточность, желудочковая гипокинезия, отек легких и острый отек легких, остановка синусового узла, полная блокада, тахикардия, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия;

редко - уменьшение объема выброса левого желудочка, перикардит, желудочковая аритмия.

Со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипотензия, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, артериальная гипертензия,

нечасто - церебральные кровоизлияния, васкулит, инсульт, легочная гипертензия, петехии, экхимозы, пурпура, обесцвечивание сосудов, расширение сосудов, раневые кровотечения, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы:

слишком часто - одышка

часто - одышка во время нагрузок, носовые кровотечения, кашель, ринорея;

нечасто - остановка дыхания, гипоксия, закупорка легких, плевральный выпот, астма, респираторный алкалоз, тахипноэ, хрипы, ринит, гипервентиляция, ортопноэ, боль в груди, синусовый боль, ощущение сжатия горла, продуктивный кашель, острый респираторный дистресс-синдром , периферическая эмболия, легочная гипертензия, острая диффузная инфильтративная легочная болезнь.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор

часто - боль в животе, стоматит, диспепсия, жидкий стул, боли в верхней части живота, метеоризм, вздутие живота, икота, язвы во рту, фаринголарингеальная боль, сухость во рту,

нечасто - острый панкреатит, паралитический илеус, антибиотикоассоциированный колит, колит, рвота с кровью, геморрагическая диарея, кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, энтерит, дисфагия, дискомфорт в брюшной области, отрыжка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, боль во рту, рвота, изменения моторики кишечника, боли в селезенке, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечный боль, кровотечения из десен, боль десен, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, петехии слизистой рта , Гиперсекреция слюны, обложения языка, изменение цвета языка, непроходимость кишечника.

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто - гепатит, печеночная кровотечение, гипопротеинемия, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто - кожная сыпь,

часто - отек вокруг глаз, крапивница, зуд, в том числе кожный, эритема, повышенное потоотделение, сухость кожи, экзема

нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, ушибы, генерализованный зуд, макулярные высыпания, папулезные высыпания, псориаз, генерализованные высыпания, отечность век, отечность лица, дерматит, алопеция, нарушение роста ногтей, изменения цвета кожи, атопический дерматит, нарушения текстуры волос, потница , ночное потоотделение, пролежни, ихтиоз, образование узлов на коже, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень часто - миалгия;

часто - мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боль в костях, боли в пояснице, периферические отеки

нечасто - мышечные спазмы, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, скованность суставов, боль в ягодицах, отечность суставов, подергивания мышц, припухлость и боль в челюсти.

Со стороны почек и сечовивидих путей:

часто - нарушение функции почек, дизурия

нечасто - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочи, частое мочеиспускание, трудности при мочеиспускании, боль в пояснице, энурез, внезапная необходимость мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы:

нечасто - боль в яичках, нарушение эректильной функции.

Общие осложнения и состояние места введения:

очень часто - слабость, повышение температуры тела

часто - астения, повышенная утомляемость, летаргия, озноб, недомогание, гриппозный состояние, периферический отек, боль в груди, боль, отек

нечасто - падение, кровотечения слизистых оболочек, воспаление слизистых оболочек, невралгия, Постинъекционные флебит, екстравазацийни воспаление, Постинъекционные эритема, ощущение холода, ощущение давления в грудной клетке, дискомфорт в груди, паховая боль, ощущение сжатия в грудной клетке.

Изменения лабораторных показателей:

часто - снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови

нечасто - повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы крови, креатинина крови, мочевины крови, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, патологические результаты печеночной пробы, снижение количества красных кровяных телец, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня бикарбонатов крови, нерегулярный сердечный ритм, повышение уровня С-реактивного белка, снижение уровня фосфатов крови, увеличение массы тела.

Процедурные осложнения:

нечасто - осложнения, связанные с установлением катетеров: писляпроцедурний боль, кровотечения химические ожоги препаратом.

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет клинических данных по применению Бортеро беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. Бортеро не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение Бортеро.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортеро.

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей из-за недостаточности данных относительно его безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А 2, 2С 9, 2С 19 2D6 и ПО 4. Исходя из незначительной роли CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействий оценки воздействия кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A, показали средний прирост 35% AUC бортезамибу. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением во время приема бортезомиба в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A (кетоконазол, ритонавиром).

Оценка влияния омепразола, сильного ингибитора CYP2C19, не показала значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать при применении бортезомиба в сочетании с ингибиторами CYP2C19 (например, флуоксетином).

При отсутствии исследований лекарственного взаимодействия, изучали бы влияние индукторов CYРЗА 4 на фармакокинетику бортезомиба, пациентов следует тщательно мониторить при применении бортезомиба в сочетании с сильными индукторами (например, рифампицин).

Оценка влияния мелфалана-преднизона в Бортеро показали 17% увеличение AUC бортезамибу.

У больных сахарным диабетом, получавших перероральни гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные противодиабетические препараты, при лечении БОРТЕРО должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.