Фармакодинаміка
Дексаметазон
Ефективність кортикостероїдів для лікування запальних станів ока добре відома. Кортикостероїди досягають своєї протизапальної дії шляхом пригнічення адгезії молекул до ендотеліальних клітин судин, циклооксигенази І або ІІ та виділення цитокінів. У результаті цього зменшується утворення медіаторів запалення та пригнічується адгезія циркулюючих лейкоцитів до судинного ендотелію, що запобігає їх проникненню у запалені тканини ока. Дексаметазон чинить виражену протизапальну дію зі зменшеною мінералокортикоїдною активністю порівняно з деякими іншими стероїдами та є одним із найбільш сильнодіючих протизапальних засобів.
Тобраміцин
Тобраміцин – високоактивний швидкодіючий бактерицидний антибіотик групи аміноглікозидів, що протидіє як грампозитивним, так і грамнегативним мікроорганізмам. Його механізм дії пов’язаний із пригніченням комплексу поліпептидів та синтезу у рибосомах бактеріальних клітин.
Загалом дія тобраміцину описана in vitro шляхом визначення мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК), що визначає активність антибіотика проти кожного виду бактерій. Оскільки МПК тобраміцину дуже низька проти більшості очних патогенних організмів, то він вважається антибіотиком широкого спектра дії. Були визначені критичні значення МПК, що визначають чутливість або резистентність бактеріальної культури до певного антибіотика. Існуюче критичне значення МПК для тобраміцину щодо відповідних видів бактерій враховує властиву чутливість видів, а також максимальну концентрацію та фармакокінетичні значення залежності час/концентрація, виміряні у сироватці крові після перорального застосування. Визначення цих критичних значень, що поділяє мікроорганізми на чутливі та резистентні, використовувалися для визначення клінічної ефективності антибіотиків, що застосовувалися системно. Однак при місцевому застосуванні антибіотика у високих концентраціях безпосередньо на місце інфекції визначення критичних значень не проводились. Більшість мікроорганізмів, які можна було б класифікувати як стійкі шляхом визначення критичних значень при системному застосуванні, насправді добре реагують на місцеве лікування. З метою профілактики є можливість призупинити розвиток таких мікроорганізмів, які спричиняють інфекцію.
Під час клінічних досліджень розчин тобраміцину, що застосовувався місцево, виявився ефективним проти багатьох існуючих штамів патогенних для очей мікроорганізмів у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях. Вважається, що деякі з цих патогенних для очей мікроорганізмів є стійкими, базуючись на визначенні критичних значень при системному застосуванні. Під час клінічних досліджень було продемонстровано, що тобраміцин є ефективним для лікування поверхневих інфекцій ока, викликаних нижчезазначеними патогенними мікроорганізмами.
Грампозитивні бактерії:
Staphylococcus aureus (чутливі до метициліну або резистентні*); Staphylococcus epidermidis (чутливі до метициліну або резистентні*); інші коагулазо-негативні види Staphylococcus; Streptococcus pneumoniaе (чутливі до пеніциліну або резистентні*); інші види Streptococcus.
* Фенотип резистентності бета-лактамів (тобто метициліну, пеніциліну) не пов’язаний із фенотипом резистентності аміноглікозидів та обидва не пов’язані з вірулентністю та фенотипами патогенних організмів. Виявлено, що багато стафілококів, стійких до метициліну, є стійкими до тобраміцину та до інших аміноглікозидних антибіотиків. Однак ці стійкі стафілококові культури (як визначено критичними значеннями МПК) зазвичай добре реагують на лікування тобраміцином, що застосовується місцево.
Грамнегативні бактерії:
Acinetobacter spp.; Citrobacter spp.; Enterobacter spp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.
Дослідження чутливості бактерій продемонстрували, що у деяких випадках мікроорганізми, стійкі до гентаміцину, залишаються чутливими до тобраміцину. У значної частини мікрофлори резистентність до тобраміцину ще не розвинулася, однак бактеріальна резистентність може розвинутися під час тривалого застосування.
Можливе виникнення перехресної чутливості до інших антибіотиків групи аміноглікозидів. У разі виникнення підвищеної чутливості при застосуванні препарату слід припинити його застосування та провести відповідне лікування.
Фармакокінетика
Дексаметазон
Клінічні фармакокінетичні дослідження очної мазі з тобраміцином та дексаметазоном не проводилися. Однак дані дослідження, проведеного з очними краплями, що містять тобраміцин і дексаметазон, показують, що системний вплив дексаметазону після місцевого офтальмологічного застосування низький. Рівні пікових концентрацій у плазмі крові коливаються від 220 до 888 пг/мл (у середньому 555 ± 217 пг/мл) після закапування однієї краплі препарату, що містить тобраміцин і дексаметазон, у кожне око 4 рази на добу послідовно протягом двох днів.
Дексаметазон виводиться з організму шляхом метаболізму. Приблизно 60 % дози виділяється у сечу у вигляді 6-β-гідроксидексаметазону. Незмінений дексаметазон у сечі не був виявлений. Період напіввиведення з плазми відносно короткий – 3-4 години. Дексаметазон приблизно на 77-84 % зв’язується з альбуміном сироватки крові. Кліренс коливається від 0,111 до 0,225 л/год/кг, а об’єм розподілу коливається від 0,576 до 1,15 л/кг. Біодоступність при пероральному застосуванні становить приблизно 70 %.
Тобраміцин
Клінічні фармакокінетичні дослідження очної мазі з тобраміцином та дексаметазоном не проводилися. Однак дослідження, проведені з очними краплями, що містять тобраміцин і дексаметазон, показали, що системний вплив тобраміцину після місцевого офтальмологічного застосування низький. Рівні концентрації тобраміцину у плазмі крові не піддавалися кількісному визначенню у 9 із 12 пацієнтів, які застосовували очні краплі по одній краплі у кожне око 4 рази на добу послідовно протягом двох днів. Найбільший вимірюваний рівень становив 0,25 мкг/мл, що у 8 разів нижче, ніж концентрація 2 мкг/мл, яка, як відомо, знаходиться нижче межі ризику виникнення нефротоксичності.
Тобраміцин активно та екстенсивно екскретується у сечу шляхом гломерулярної фільтрації, головним чином у незміненому стані. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 години із кліренсом 0,04 л/год/кг та об’ємом розподілу 0,26 л/кг. Зв’язування білка плазми з тобраміцином незначне (
Доклінічні дані з безпеки
Дані щодо безпеки
Дані зі системної токсичності активних речовин є добре вивченими. Системний вплив тобраміцину при токсичних дозах, які набагато перевищують дозу при місцевому застосуванні в око, може бути пов’язаний із нефротоксичністю та ототоксичністю. Системний вплив дексаметазону може бути пов’язаний з ефектами, що мають відношення до глюкокортикостероїдного дисбалансу. Дослідження токсичності повторних доз очних крапель, що містять тобраміцин і дексаметазон, у кролів виявили системні ефекти, пов’язані з кортикостероїдами, але навіть у дозах, що істотно перевищують дозу для людини, цей прояв має незначну клінічну релевантність. При застосуванні препарату Тоброцим-Некст комбі у рекомендованих дозах виникнення цих ефектів малоймовірне.
Мутагенність
Дослідження in vitro та in vivo кожної з діючих речовин мутагенної дії не виявили.
Тератогенність
Тобраміцин проникає крізь плаценту у кровообіг плода та навколоплідні води. Дослідження на тваринах при системному застосуванні вагітним тваринам великих доз тобраміцину під час органогенезу виявили ниркову токсичність та ототоксичність плода. Інші дослідження, які були проведені на щурах та кролях із застосуванням тобраміцину у дозах понад 100 мг/кг/добу при парентеральному введенні (більше ніж у 400 разів за максимальну клінічну дозу), не виявили жодних випадків порушення фертильності або шкідливого впливу на плід.
Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїди мали тератогенний вплив. Застосування в око 0,1 % дексаметазону вагітним кролям призвело до збільшення випадків порушення розвитку плода та затримки внутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плода та збільшення випадків смертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.
Тоброцим-Некст комбі слід застосовувати під час вагітності тільки тоді, тільки якщо потенційна користь від застосування препарату перевищуватиме потенційний ризик для плода.
Не проводилося будь-яких досліджень для оцінки канцерогенної дії препарату.