Фармакологические.
Дексаметазон
Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своей противовоспалительного действия путем подавления адгезии молекул в эндотелиальных клеток сосудов, циклооксигеназы I или II и выделение цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и угнетается адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из самых сильнодействующих противовоспалительных средств.
Тобрамицин
Тобрамицин - высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, что противодействует как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Его механизм действия связан с угнетением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.
В общем действие тобрамицину описана in vitro путем определения минимальной угнетающего концентрации (МПК), что определяет активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низкая против большинства глазных патогенных организмов, то он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были определены критические значения МПК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицина относительно отдельных видов бактерий учитывает чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время / концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Определение этих критических значений, разделяет микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, которые применялись системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно на место инфекции определение критических значений не проводились. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как стойкие путем определения критических значений при системном применении, на самом деле хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактики является возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, вызывающих инфекцию.
Во время клинических исследований раствор тобрамицина, что применялся местно, оказался эффективным против многих существующих штаммов патогенных для глаз микроорганизмов у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз микроорганизмов устойчивы, основываясь на определении критических значений при системном применении. Во время клинических исследований было показано, что тобрамицин эффективен для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеприведенными патогенными микроорганизмами.
Грамположительные бактерии:
Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные *) Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину или резистентные *) другие коагулазо-негативные виды Staphylococcus; Streptococcus pneumoniaе (чувствительные к пенициллину или резистентные *) другие виды Streptococcus.
* Фенотип резистентности бета-лактамов (то есть метициллину, пенициллину) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов и оба не связанные с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Выявлено, что многие стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы к тобрамицину и в других аминогликозидных антибиотиков. Однако эти стойкие стафилококковые культуры (как определено критическими значениями МПК) обычно хорошо реагируют на лечение тобрамицином, применяемый местно.
Грамотрицательные бактерии:
Acinetobacter spp. ; Citrobacter spp. ; Enterobacter spp. ; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp. ; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.
Исследование чувствительности бактерий продемонстрировали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину еще не развилась, однако бактериальная резистентность может развиться при длительном применении.
Возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим антибиотикам группы аминогликозидов. В случае возникновения повышенной чувствительности при применении препарата следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.
Фармакокинетика
Дексаметазон
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако данные исследования, проведенного с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показывают, что системное воздействие дексаметазона после местного офтальмологического применения низкий. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг / мл (в среднем 555 ± 217 пг / мл) после закапывания одной капли препарата, содержащего тобрамицин и дексаметазон, в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней.
Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Примерно 60% дозы выделяется с мочой в виде 6-β-гидроксидексаметазону. Неизмененный дексаметазон в моче не обнаружен. Период полувыведения относительно короткий - 3-4 часа. Дексаметазон примерно на 77-84% связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет примерно 70%.
Тобрамицин
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показали, что системное воздействие тобрамицина после местного офтальмологического применения низкий. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не поддавались количественному определению в 9 из 12 пациентов, получавших глазные капли по одной капле в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень составлял 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже, чем концентрация 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже границы риска возникновения нефротоксичности.
Тобрамицин активно и экстенсивно выводится с мочой путем клубочковой фильтрации, главным образом в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 2:00 с клиренсом 0,04 л/ч/кг и объемом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы с тобрамицином незначительное (
Доклинические данные по безопасности
Данные по безопасности
Данные из системной токсичности активных веществ хорошо изученными. Системное воздействие тобрамицина при токсических дозах, намного превышающих дозу при местном применении в глаз, может быть связан с нефротоксичности и ототоксичности. Системное воздействие дексаметазона может быть связан с эффектами, имеющие отношение к ГКС дисбаланса. Исследования токсичности повторных доз глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, у кроликов обнаружили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, существенно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантность. При применении препарата Тоброцим-Некст комби в рекомендованных дозах возникновения этих эффектов маловероятно.
Мутагенность
Исследования in vitro и in vivo каждой из действующих веществ мутагенного действия не обнаружили.
Тератогенность
Тобрамицин проникает через плаценту в кровоток плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным больших доз тобрамицину во время органогенеза обнаружили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведенные на крысах и кроликах с применением тобрамицину в дозах более 100 мг/кг / сут при парентеральном введении (более чем в 400 раз максимальной клиническую дозу), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного влияния на плод.
Было установлено, что во время исследований на животных кортикостероиды должны тератогенное влияние. Применение в глаза 0,1% дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению случаев нарушения развития плода и задержки внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение случаев смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.
Тоброцим-Некст комби следует применять во время беременности только тогда, только если потенциальная польза от применения препарата будет превышать потенциальный риск для плода.
Не проводилось каких-либо исследований для оценки канцерогенного действия препарата.