Тактрол капсули тверді по 0,5 мг 4 блістера по 7 шт

діюча речовина: фінголімод;

1 капсула тверда містить фінголімоду у вигляді фінголімоду гідрохлориду 0,5 мг;

допоміжні речовини:

вміст капсули: крохмаль прежелатинізований, натрію лаурилсульфат;

капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), желатин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула з непрозорим корпусом білого кольору з написом «TEVA 7820» та кришкою жовтого кольору з написом «TEVA 7820», наповнена білим або майже білим порошком з невеликими агломератами.

Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A27.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Фінголімод ― це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту ― фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. У дослідженнях на тваринах показано, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де вони можуть брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4‒6 год після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл, або приблизно 30 % від початкової кількості. У 18 % пацієнтів досягнуто мінімальної кількості < 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15‒20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1‒2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 год після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в 1-й день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 і 1,25 мг протягом 2 тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV1) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27‒75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов’язаний з порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні β-агоністи.

Фармакокінетика

Дані щодо фармакокінетики були отримані під час досліджень за участю здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax ― 12‒16 год) і екстенсивно (> 85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 %.

Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1‒2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на Сmax або експозицію (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату була дещо збільшена на 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Тактрол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією у клітинах крові ― 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові ― < 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99 %).

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 л. Доведено, що при одноразовому внутрішньовенному введенні дози міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, останній потрапляє у головний мозок. У пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які отримували перорально фінголімод по 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно в 10 000 разів нижчою від прийнятої дози.

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений: ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після одноразового перорального прийому [14C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод

(23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти [метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)].

Виведення

Плазмовий кліренс фінголімоду становить 6,3 ± 2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т½) становить 6‒9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, як наслідок ― період напіввиведення подібний.

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за Чайлдом ‒ П’ю) не спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом ‒ П’ю) Cmax фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкою або середнього ступеня. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів з середньою або тяжкою печінковою недостатністю.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом ‒ П’ю). Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими і середньої тяжкості порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок тяжкого ступеня призводить до підвищення Cmax і AUC фінголімоду на 32 % та 43 % відповідно та підвищення Cmax і AUC фінголімоду фосфату на 25 % і 14 % відповідно, а уявний період напіввиведення фінголімоду залишається незміненим. Виходячи з цих даних, можна зробити висновок, що доза фінголімоду 0,5 мг доцільна для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Системна експозиція 2 метаболітів (M2 і M3) збільшується у 3 та 13 разів відповідно. Токсичність цих метаболітів не була повністю характеризована.

Дослідження за участі пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня не проводились.

Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Тактрол пацієнтам віком від 65 років.

Діти

Є обмежена кількість даних щодо трансплантації нирки у дітей віком від 11 років. Порівняння цих даних з даними щодо дорослих здорових добровольців має обмежене значення, і неможливо зробити обґрунтовані висновки щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.

Тактрол показаний в якості монотерапії, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів:

- пацієнти з високою активністю

До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), не показав терапевтичного ефекту;

- пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості

Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам з ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів з ослабленим імунітетом до терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу ІІІ/ІV.

Атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц 2 або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня, у даний час або в анамнезі.

Синдром слабкості синусного вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа та класу ІІІ.

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Передбачається, що у разі протипухлинної, імуносупресивної або імуномодулюючої терапії (включаючи кортикостероїди) підвищується ризик імуносупресії. Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб, терифлуномід або мітоксантрон. Слід враховувати тривалість їх впливу та механізм дії для уникнення непередбаченого адитивного імуносупресивного впливу на фоні початку застосування фінголімоду. Існують дані, що одночасне лікування при рецидиві розсіяного склерозу коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Тактрол, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до виникнення інфекцій і тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарати, що індукують розвиток брадикардії або знижують атріовентрикулярну провідність

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують блокатори β-адренорецепторів або інші засоби, що можуть знизити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопротеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Тактрол, слід звернутись по консультацію до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму або атріовентрикулярну провідність, або щодо відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Фінголімод не вивчався у пацієнтів, які отримували препарати, що подовжують інтервал

1. QT. Препарати, що подовжують інтервал QT, пов’язані з випадками розвитку піруетної тахікардії у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок лікування фінголімодом супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень і може призвести до подовження інтервалу QT, у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT, асоційовані з випадками піруетної тахікардії (наприклад циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, еритроміцин), слід проводити ЕКГ-моніторинг протягом ночі в умовах стаціонару.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Пацієнти, які одночасно приймають фінголімод та системний кетоконазол, повинні бути під постійним наглядом через більш високий ризик розвитку побічних реакцій. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Клінічна значущість цього впливу не встановлена. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Клінічна значущість цього можливого зниження не встановлена. Оскільки це може впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, показник вмісту лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів, якщо пацієнт отримує лікування фінголімодом. До початку лікування фінголімодом слід зробити загальний аналіз крові.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Транспортні білки. Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних транспортних білків.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4.

Пероральні контрацептиви. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Даних лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, немає, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на експозицію останніх.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Тактрол супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну атріовентрикулярну блокаду (АВ-блокаду), яка спонтанно зникає. Через ризик розвитку брадіаритмії та атріовентрикулярних блокад потрібно контролювати стан пацієнтів під час початку лікування.

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 год і досягає максимуму приблизно на 6 год. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. Другий період зниження частоти серцевих скорочень протягом 24 год після прийому першої дози зумовлений добовою варіабельністю частоти серцевих скорочень. У деяких пацієнтів зниження частоти серцевих скорочень протягом другого періоду є більш вираженим, ніж зниження, яке спостерігається протягом перших 6 год. Частота серцевих скорочень нижче 40 уд/хв спостерігалася рідко. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але в деяких пацієнтів розвивалися артеріальна гіпотензія, запаморочення, слабкість, відчуття серцебиття і/або біль у грудній клітці, що зникали протягом перших 24 год після початку лікування. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової у середньому протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 год при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Атріовентрикулярні блокади

Початок лікування препаратом Тактрол пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, як правило, атріовентрикулярною блокадою I ступеня (тривалі P-R-інтервали на ЕКГ). Атріовентрикулярна блокада II ступеня, як правило, тип Мобітц 1 (Венкебах), спостерігалася в менш ніж 0,2 % випадків у пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду. Аномалії провідності зазвичай були тимчасовими, безсимптомними, як правило не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 год лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, коли спонтанно знімається повністю атріовентрикулярна блокада, було зареєстровано під час постмаркетингового використання фінголімоду.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити ЕКГ та виміряти артеріальний тиск. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 год для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та спостерігати за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг стану пацієнта протягом ночі в умовах медичного закладу.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 год і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 год частота серцевих скорочень < 45 ударів за хвилину або на ЕКГ є ознаки АВ-блокади II ступеня чи більш високого класу, або інтервал

QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади III ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму лікарський засіб Тактрол протипоказано призначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня (тип Мобітц 2) чи вище, синдромом слабкості синусного вузла, синоатріальною блокадою, симптоматичною брадикардією чи рецидивуючим синкопе в анамнезі і пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT [QTc > 470 мс (жінки) або > 450 мс (чоловіки)]. Оскільки пацієнти з ішемічною хворобою серця (в тому числі зі стенокардією), порушенням мозкового кровообігу, інфарктом міокарда в анамнезі, застійною серцевою недостатністю, зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм препарат Тактрол протипоказано. Лікування фінголімодом таких хворих слід розглядати лише у тому випадку, якщо очікувані переваги перевищують потенційні ризики.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу стану пацієнта, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

Застосування фінголімоду пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia

і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування фінголімоду супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Тактрол протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами.

Досвід застосування препарату Тактрол пацієнтам, які отримують супутню терапію блокаторами β-адренорецепторів, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів під час початку лікування препаратом Тактрол може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Тактрол в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. Призначення препарату Тактрол цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Тактрол рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

У постреєстраційний період застосування фінголімоду спостерігалися випадки АВ-блокади та АВ-блокади з вузловою екстрасистолією протягом 6 год спостереження після прийому першої дози. Також спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом

24 год після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або іншими наявними захворюванням. Зв’язок цих явищ із застосуванням фінголімоду залишається невизначеним. Також були повідомлення про випадки синкопе після прийому першої дози фінголімоду.

Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 год для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому препарату виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Вплив фінголімоду на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Тактрол і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також проводити моніторинг стану пацієнта і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг стану пацієнта після першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:

• 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижня лікування;
• більше ніж 2 тижні після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжувати із застосування наступної дози.

Подовження інтервалу QT

Повідомлялося про вплив фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду: лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею

≤ 13,0 мс. Зв’язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Підвищеної частоти виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, не виявлено.

Клінічна значущість цих даних невідома. Значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не брали участь у дослідженнях. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT, краще уникати.

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією лікарського засобу Тактрол є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20‒30 % від початкових значень. Воно виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині. Тому фінголімод підвищує ризик розвитку інфекцій, у тому числі дуже серйозних.

До початку лікування препаратом Тактрол повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника.

Початок лікування препаратом Тактрол слід відкласти для пацієнтів з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

У постреєстраційний період повідомлялося про випадки розвитку серйозних інфекцій під час застосування фінголімоду, викликаних опортуністичними патогенами, зокрема вірусними (наприклад вірус Джона Каннінгема [вірус JC], вірус простого герпесу 1 і 2, вірус вітряної віспи), грибковими (наприклад дріжджоподібні гриби) та бактеріальними (наприклад атипові мікобактерії). Пацієнти із симптомами та ознаками, що відповідають будь-яким із цих інфекцій, повинні негайно пройти діагностичне обстеження та отримати необхідне лікування.

Герпесвірусні інфекції

У постреєстраційний період застосування фінголімоду повідомлялося про випадки розвитку серйозних загрозливих для життя інфекцій, таких як дисемінована вітряна віспа або простий герпес, включаючи випадки енцефаліту та поліорганної недостатності. Один з цих випадків був летальним. Необхідно включити дисеміновані герпетичні інфекції в диференційну діагностику у пацієнтів, які отримують фінголімод і мають атиповий рецидив розсіяного склерозу або поліорганну недостатність.

У постреєстраційний період повідомлялося про випадки саркоми Капоші. Саркома Капоші ― це ангіопроліферативне захворювання, пов’язане із зараженням вірусом герпесу людини 8-го типу (HHV-8). Пацієнти із симптомами та ознаками, що відповідають саркомі Капоші, повинні негайно пройти діагностичне обстеження та отримати лікування.

Тестування на антитіла до вірусу вітряної віспи/ вакцинація

До початку терапії препаратом Тактрол слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella zoster virus (вірусу вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії препаратом Тактрол пацієнти, в яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вірусу вітряної віспи. Рекомендується, щоб до початку лікування препаратом Тактрол пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Тактрол слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Дія лікарського засобу Тактрол на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних. Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування пацієнтам із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. Протягом лікування препаратом Тактрол пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути тимчасове припинення застосування препарату Тактрол у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь/ризик.

Криптококові інфекції

Повідомлялося про окремі випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції) та дисемінованих криптококових інфекцій під час постмаркетингового періоду. Криптококові інфекції, як правило, розвивалися після приблизно 2 років лікування фінголімодом, але могли з’явитися раніше. Зв’язок між ризиком розвитку криптококової інфекції та тривалістю лікування невідомий. Пацієнти із симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад з головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

У постреєстраційний період під час лікування фінголімодом у пацієнтів з розсіяним склерозом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ ― це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що розвивається виключно у пацієнтів з ослабленим імунітетом та може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. ПМЛ спостерігалася у пацієнтів, які раніше не приймали наталізумаб, про який відомо, що він може спричиняти ПМЛ, а також не приймали жодних імуносупресивних або імуномодулюючих препаратів одночасно. Пацієнти не мали інших виявлених системних захворювань, що призвели до погіршення функції імунної системи, хоча 1 хворий мав в анамнезі рак, який лікували за допомогою хіміотерапії за декілька років до прийому фінголімоду. Ці випадки спостерігалися у пацієнтів, які отримували фінголімод щонайменше 2 роки. Зв’язок між ризиком розвитку ПМЛ та тривалістю лікування невідомий. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у майбутньому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (як правило, МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження пацієнтів, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичними цілями та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ. Результати МРТ можуть вказувати на розвиток захворюванням до появи клінічних ознак або симптомів. Типові симптоми, пов’язані з ПМЛ, різноманітні, вони розвиваються протягом періоду від кількох днів до кількох тижнів і включають прогресуючу слабкість з одного боку тіла або незграбність кінцівок, порушення зору та зміни у мисленні, пам’яті та орієнтації, що призводить до сплутаності свідомості та зміни особистості.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до 2 місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2 місяців після відміни лікування фінголімодом.

Макулярний набряк

Фінголімод збільшує ризик розвитку макулярного набряку. Повідомлялося про розвиток макулярного набряку у пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, з або без виникнення симптомів з боку органа зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3‒4 місяців лікування.

Таким чином, через 3‒4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід обстежити очне дно, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Частота розвитку макулярного набряку також більша у хворих на розсіяний склероз з увеїтом в анамнезі. Дія лікарського засобу Тактрол не вивчалася у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування, через 3–4 місяці після початку лікування і періодично протягом лікування.

Симптоми макулярного набряку включали розмитість і зниження гостроти зору. Рутинне офтальмологічне обстеження виявило в деяких пацієнтів макулярний набряк без симптомів порушення зору. Макулярний набряк, як правило, частково або повністю зникає при застосуванні лікування або без нього після припинення прийому препарату. Деякі пацієнти мали залишкову втрату гостроти зору навіть після усунення макулярного набряку. У постреєстраційний період повідомлялося про випадки розвитку макулярного набряку у пацієнтів, які приймали фінголімод, як правило протягом перших 6 місяців лікування.

Продовження застосування фінголімоду пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. У разі розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта. Ризик рецидиву після відновлення терапії оцінено не було.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АлАТ), а також гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (АсАТ) у хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. Спостерігалося підвищення рівня АлАТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) у пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг. Також спостерігалося 5-разове перевищення ВМН у частки пацієнтів, які одержували фінголімод. Лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. Збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у плазмі крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

У постреєстраційний період повідомлялося про випадки ураження печінки (гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит) при застосуванні фінголімоду.

Дія фінголімоду не досліджувалася у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (класу С за Чайлдом – П’ю). Лікарський засіб Тактрол цим пацієнтам призначати не можна.

Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Тактрол. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищують ВМН, слід проводити більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у плазмі крові. При повторному підтвердженні підвищених рівнів печінкових трансаміназ більш ніж в 5 разів порівняно з ВМН лікування препаратом Тактрол слід припинити та відновити тільки у разі нормалізації рівнів трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити препарат Тактрол (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в плазмі крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки.

Хоча даних, що підтверджують зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні фінголімоду у пацієнтів із вже наявними захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Тактрол пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на серологічні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тактрол. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові через зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, тому слід вживати особливих запобіжних заходів під час лікування препаратом Тактрол пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією.

У пацієнтів із розсіяним склерозом, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного артеріального тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного артеріального тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. Про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг. Отже, під час лікування препаратом Тактрол слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні фінголімоду з 1-го місяця лікування і зберігалося стабільними згодом. Дія фінголімоду не вивчалася у хворих на розсіяний склероз з порушеннями з боку дихальної системи. Лікарський засіб Тактрол слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Під час терапії фінголімодом рекомендується спірометрична оцінка функції зовнішнього дихання і значень DLCO, якщо це клінічно необхідно.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

Зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат Тактрол.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Пацієнти, які отримували фінголімод, не отримували супутньої протипухлинної, некортикостероїдної імуносупресивної або імуномодулюючої терапії, що застосовуються для лікування розсіяного склерозу. Передбачається, що одночасне застосування фінголімоду з будь-якою із цих терапій, а також з кортикостероїдами підвищує ризик імуносупресії.

Фінголімод має імуносупресивний ефект у пацієнтів зі схильністю до інфікування, включаючи опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними, і підвищує ризик розвитку лімфоми та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Лікарі повинні ретельно спостерігати за пацієнтами, особливо тими, що мають фактори ризику, такі як попередня імуносупресивна терапія. Якщо підозрюється розвиток небезпечних явищ, лікар повинен розглянути питання про припинення лікування.

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки фінголімоду при переведенні пацієнтів з терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на фінголімод. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на Тактрол необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату Тактрол, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферон бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом препарату Тактрол можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату. Для диметилфумарату період вимивання повинен бути достатнім для відновлення показників загального аналізу крові перед початком лікування препаратом Тактрол.

Наталізумаб або терифлуномід

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Тактрол. Рекомендується ретельно визначати терміни початку лікування в кожному конкретному випадку.

Період виведення наталізумабу звичайно триває до 2‒3 місяців після припинення застосування.

Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації плазмовий кліренс терифлуноміду може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці терифлуноміду, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива ― період вимивання не менше 3,5 місяця.

Алемтузумаб

Алемтузумаб має глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Тактрол після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом з потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Базально-клітинна карцинома

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень шкіри, у тому числі злоякісної меланоми, плоскоклітинної карциноми, саркоми Капоші та карциноми Меркеля, у пацієнтів, які отримували фінголімод. Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування, принаймні через 1 рік, а потім щонайменше 2 рази на рік, залежно від клінічної потреби. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Оскільки існує ризик виникнення злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтів, які отримують фінголімод, слід попереджати про уникнення надмірного впливу сонячного світла. Ці пацієнти не повинні отримувати супутню фототерапію з УФ-B-випромінюванням або PUVA-фотохіміотерапію.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Тактрол необхідний

6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку. Кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1‒2 місяців після припинення лікування. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни лікарського засобу Тактрол може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок

Перед початком лікування препаратом Тактрол жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько 2 місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.

Вагітність

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження застосування фінголімоду вагітним жінкам. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Тактрол, рекомендується припинити його застосування.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загальний артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу. Немає даних щодо впливу фінголімоду на пологову діяльність і результат пологів.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2‒3 рази перевищували концентрації у плазмі крови материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

Фертильність

Наявні дані не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Немає даних щодо впливу на період пологів та на фертильність у чоловіків.

Тактрол не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії препаратом Тактрол. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом 6 год.

Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Тактрол ― 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо 1 раз на добу. Доза фінголімоду понад 0,5 мг пов’язана з більшою частотою розвитку побічних реакцій і не дає додаткової користі. Препарат Тактрол можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом. Пацієнти, які починають приймати фінголімод, і ті, хто відновлює лікування після припинення протягом більше 14 днів, потребують моніторингу першого прийому дози.

Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:

• на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижнів лікування;
• більше ніж на 2 тижні після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Застосування фінголімоду у пацієнтів із розсіяним склерозом і порушенням функції нирок не вивчалося. Згідно з наявними даними, немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

Препарат Тактрол не слід застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, слід з обережністю розпочинати лікування таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Препарат Тактрол слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.

Пацієнти з цукровим діабетом

Застосування фінголімоду у хворих на розсіяний склероз із супутнім цукровим діабетом не вивчали. Лікарський засіб Тактрол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку. Слід проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.

Діти.

Безпека та ефективність застосування фінголімоду для дітей (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дають змоги дати рекомендації щодо дозування.

Разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Після прийому дози 40 мг у 5 з 6 осіб повідомлялося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень звичайно починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 год. Негативний хронотропний ефект препарату Тактрол зберігається більше 6 год і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Тактрол, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим моніторингом ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 год в умовах стаціонару.

Крім того, якщо через 6 год частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину або якщо на ЕКГ через 6 год після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду II ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади III ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.

Діаліз або заміщення плазми крові не приводить до виведення фінголімоду з організму.

Найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 10 % та більше, ніж у групі плацебо) при застосуванні фінголімоду в дозі 0,5 мг були: головний біль, підвищення рівня трансаміназ печінки, діарея, кашель, грип, синусит, біль у спині, біль у животі та біль у кінцівках. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до припинення терапії у пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг, були підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові та базально-клітинна карцинома.

Нижче наведені дані про побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні фінголімоду в дозі 0,5 мг. Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними).

Інфекції та інвазії:

дуже часто ― інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит;

часто ― інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;

нечасто ― пневмонія;

невідомо ― прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, криптококові інфекції, у тому числі криптококовий менінгіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти і поліпи):

часто ― базально-клітинна карцинома;

нечасто ― злоякісна меланома;

рідко ― лімфома, сквамозно-клітинна карцинома;

невідомо ― карцинома Меркеля; саркома Капоші.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи:

часто ― лімфопенія, лейкопенія;

нечасто ― тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи:

невідомо ― реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку і набряк Квінке після початку лікування.

Психічні порушення:

часто ― депресія;

нечасто ― пригнічений настрій.

Порушення з боку нервової системи:

дуже часто ― головний біль;

часто ― запаморочення, мігрень;

рідко ― синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES).

Порушення з боку органів зору:

часто ― нечіткість зору;

нечасто ― макулярний набряк.

Кардіальні порушення:

часто ― брадикардія, атріовентрикулярна блокада;

дуже рідко ― інверсія зубця T.

Порушення з боку судинної системи:

часто ― артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто ― кашель;

часто ― диспное.

Порушення з боку травної системи:

дуже часто ― діарея;

нечасто ― нудота.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто ― екзема, алопеція, свербіж.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

дуже часто ― біль у спині.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто ― астенія;

невідомо ― периферичні набряки.

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:

дуже часто ― зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня АлАТ, гамма-глутамілтрансферази, АсАТ);

часто ― зростання рівнів тригліцеридів у крові;

нечасто ― зменшення кількості нейтрофілів.

Опис окремих небажаних реакцій

Інфекції

Загальна частота виникнення інфекцій при застосуванні фінголімоду у дозі 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували фінголімодом.

Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.

У постреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема про вірусні інфекції (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [JCV], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкові інфекції (у тому числі спричинені дріжджоподібними грибами, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальні інфекції (зокрема за участю атипових мікобактерій).

Макулярний набряк

Макулярний набряк спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг і у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3‒4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни фінголімоду. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі. Застосування фінголімоду у пацієнтів із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку макулярного набряку, не вивчали. Повідомлялося, що лікування фінголімодом в дозі 2,5 мг і 5 мг пацієнтів після трансплантації нирки супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Тактрол супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 год після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень ― 12‒13 ударів за хвилину ― під час застосування фінголімоду 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 год після початку лікування.

Атріовентрикулярна блокада I ступеня (пролонгований інтервал PR на ЕКГ) виникала після початку лікування у пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг, у пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета-1а для внутрішньом’язового застосування. Атріовентрикулярна блокада II ступеня спостерігалася у пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 год після прийому першої дози фінголімоду. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 год після початку лікування. Стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, проте може бути необхідним призначення ізопреналіну при асимптомній атріовентрикулярній блокаді II ступеня типу Мобітц 1 у пацієнтів, які застосовують фінголімод дозі 0,5 мг.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 год після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в тому числі тимчасова асистолія і летальний випадок з нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ з прийомом фінголімоду не визначений.

Артеріальний тиск

Повідомлялось, що застосування фінголімоду у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт. ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. ― діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могло потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому фінголімоду.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. У пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення плазмових рівнів АлАТ більше ніж у 3 або 5 разів порівняно з ВМН. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. Підвищення рівнів трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АлАТ повертались до норми протягом приблизно 2 місяців після припинення застосування фінголімоду. У невеликої кількості пацієнтів, у яких рівні АлАТ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівні АлАТ поверталися до нормальних протягом приблизно 5 місяців.

Порушення з боку нервової системи

Спостерігалися рідкісні випадки з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні фінголімодом у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували фінголімод у більш високих дозах (1,25 мг), що вищі за рекомендовані для лікування розсіяного склерозу, рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій, ішемічний та геморагічний інсульт. Подібні реакції були зареєстровані при застосуванні фінголімоду в постреєстраційний період, хоча причинний зв’язок не було встановлено.

Респіраторна система

Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні фінголімоду у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом.

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів, включаючи летальний випадок у пацієнта з В-клітинною лімфомою, позитивною на вірус Епштейна – Барр (EBV). Імовірність виникнення лімфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції. Про декілька випадків Т-клітинної лімфоми повідомлялося у період постмаркетингового спостереження. Зв’язок між розвитком лімфоми та застосуванням фінголімоду залишається невизначеним.

У постреєстраційний період повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку і ангіоневротичний набряк при застосуванні фінголімоду.

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в коробці.

По 10 капсул у блістері, по 3 блістери в коробці.

За рецептом.

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Адреса

Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.