Тактрол

Склад

діюча речовина: Фінголімод;

1 капсула тверда містить Фінголімод у вигляді Фінголімод гідрохлориду 0,5 мг

Допоміжні речовини:

вміст капсули: крохмаль кукурудзяний, натрію лаурилсульфат;

капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), желатин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

Капсули тверді.

За 7 капсул у блістері, по 4 блістери в коробці.

По 10 капсул у блістері, по 3 блістери в коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Фінголімод - це модулятор сфингозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозінкіназою активногометаболіту - Фінголімод фосфату. Фінголімод фосфат в низьких наномолярного концентраціях зв'язується зі сфингозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, щоб зв'язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах в центральній нервовій системі (ЦНС ). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, Фінголімод фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, викликаючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. У дослідженнях на тваринах показано, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, в ЦНС, вони можуть брати участь в запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експеріментиin vitro показують, що Фінголімод також може діяти через взаємодію з S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакокінетика

Дані про фармакокінетику були отримані в ході досліджень за участю здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є Фінголімод фосфат.

абсорбція

Абсорбція Фінголімод відбувається повільно (Т max - 12-16 год) і екстенсивно (> 85%). Передбачувана біодоступність при пероральному застосуванні становить 93%. Стаціонарні концентрації в крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно в 10 разів вище, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на С max або експозицію (AUC) Фінголімод. C max Фінголімод фосфату була дещо збільшена на 34%, а AUC не змінилася. Тому препарат Тактрол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією в клітинах крові - 86%. Фінголімод фосфат має менший показник захоплення клітинами крові - <17%. Фінголімод і Фінголімод фосфат активно зв'язуються з білками (> 99%).

Фінголімод екстенсивно розподіляється в тканинах організму, об'єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 л. Доведено, що при одноразовому введенні дози міченого радіоактивним йодом аналога Фінголімод, останній потрапляє в головний мозок. У пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які отримували перорально Фінголімод по 0,5 мг/добу, середня кількість Фінголімод (і Фінголімод фосфату) в еякуляті в рівноважному стані була приблизно в 10 000 разів менше дози.

метаболізм

Метаболізм Фінголімод у людини відбувається шляхом зворотного стереоселективного фосфориляції до фармакологічно активного (S) -енантіомеру Фінголімод фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Освіта неактивних неполярних церамідного аналогів Фінголімод також спостерігалося. Основний фермент, який бере участь у метаболізмі Фінголімод, частково визначено: їм може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після одноразового прийому [14 C] Фінголімод основними родинними Фінголімод компонентами в крові, встановлено по їхніх часток в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є Фінголімод (23%), Фінголімод фосфат (10%) і неактивні метаболіти [ метаболіт M3 карбонової кислоти (8%), метаболіт цераміду M29 (9%) і метаболіт цераміду M30 (7%)].

висновок

Кліренс Фінголімод становить 6,3 ± 2,3 л / год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т ½) становить 6-9 днів. Рівні Фінголімод і Фінголімод фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, як наслідок - період напіввиведення подібний.

Після перорального застосування 81% дози повільно виводиться з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і Фінголімод фосфат не виводяться в интактном вигляді з сечею, але є основними компонентами в калі, де кількість кожного становить менше 2,5% від дози. Через 34 дні виведення дози становить 89%.

Тактрол показаний в якості монотерапії, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу в таких групах дорослих пацієнтів:

пацієнти з високою активністю

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний і адекватний (не менше року) курс лікування не менше одним препаратом, модифікує захворювання, не показав терапевтичного ефекту;

пацієнти зі швидкопрогресуючим важким ремітуючим ходом розсіяного склерозу

Наявність двох або більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолініепідсіленіх вогнищ або збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ в порівнянні з попереднім МРТ.

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій, в тому числі пацієнтам з ослабленим імунітетом (у тому числі пацієнтів, що проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів з ослабленим імунітетом до терапії).

Важкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд - П'ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Інфаркт міокарда, що стався в період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, яка потребує госпіталізації.

Серцева недостатність класу III / ІV.

Блокада II ступеня типу Мобитц 2 або блокада III ступеня, нині або в анамнезі.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа і класу III.

Лікування повинно бути розпочато і проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Тактрол - 1 капсула по 0,5 мг всередину 1 раз на добу. Доза Фінголімод більше 0,5 мг пов'язана з більшою частотою розвитку побічних реакцій і не дає додаткової користі. Препарат Тактрол можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом. Пацієнти, які починають приймати Фінголімод, і ті, хто відновлює лікування після припинення протягом більше 14 днів, вимагають моніторингу першого прийому дози.

Моніторинг першого прийому препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:

на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;

більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижня лікування;

більш ніж на 2 тижні після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж зазначено вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.

Разові дози до 80 разів вище рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносилися здоровими добровольцями. Після прийому дози 40 мг в 5 з 6 чоловік повідомлялося про легке відчуття стиснення або дискомфорту в грудній клітці, було клінічно сумісний з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату Тактрол зберігається понад 6 год і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну AV-провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, зникала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні Тактрол, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим моніторингом ЕКГ, щогодинним виміром частоти пульсу і артеріального тиску принаймні протягом перших 6 год в умовах стаціонару.

Крім того, якщо через 6 ч частота серцевих скорочень становить <45 ударів в хвилину або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду II ступеня або вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити та проводити по принаймні протягом ночі та до зникнення ознак. Поява АВ-блокади III ступеня ніколи не також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до висновку Фінголімод з організму.

Найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 10% і більше, ніж в групі плацебо) при застосуванні Фінголімод в дозі 0,5 мг були: головний біль, підвищення рівня трансаміназ печінки, діарея, кашель, грип, синусит, біль у спині, біль в животі та біль у кінцівках. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до припинення терапії у пацієнтів, які отримували Фінголімод 0,5 мг, були підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові та базально-клітинна карцинома.

Нижче наведені дані про побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні Фінголімод в дозі 0,5 мг. Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000) невідомо (не може бути встановлено за наявними даними).

Інфекції та інвазії:

дуже часто - інфекції, викликані вірусом грипу, синусит,

часто - інфекції, викликані вірусом герпесу, бронхіт, висівковий лишай;

нечасто - пневмонія

невідомо - прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, криптококові інфекції, в тому числі криптококовий менінгіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи):

часто - базально-клітинна карцинома;

нечасто - злоякісна меланома;

рідко - лімфома, сквамозно-клітинна карцинома;

невідомо - карцинома Меркеля; саркома Капоші.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто - лімфопенія, лейкопенія

нечасто - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:

невідомо - реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив'янку і набряк Квінке після початку лікування.

Психічні порушення:

часто - депресія

нечасто - пригнічений настрій.

З боку нервової системи:

дуже часто - головний біль;

часто - запаморочення, головний біль

рідко - синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES).

З боку органів зору:

часто - нечіткість зору;

нечасто - макулярної набряк.

Кардіальні порушення:

часто - брадикардія, AV блокада

дуже рідко - інверсія зубця T.

З боку судинної системи:

часто - артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто - кашель;

часто - диспное.

З боку травної системи:

дуже часто - діарея

нечасто - нудота.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто - екзема, алопеція, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:

дуже часто - біль в спині.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто - астенія;

невідомо - периферичні набряки.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень:

дуже часто - підвищення активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, гамма-глутамілтрансферази, АСТ);

часто - зростання рівня тригліцеридів в крові;

нечасто - зменшення кількості нейтрофілів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження застосування Фінголімод вагітним жінкам. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Тактрол, рекомендується припинити.

Період годування грудьми

Фінголімод проникав в молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, в концентраціях, в 2-3 рази перевищували концентрації в плазмі крові материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на Фінголімод у немовлят на період застосування препарату слід припинити годувати грудьми.

фертильність

Наявні дані не вказують, що Фінголімод може бути пов'язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Діти

Безпека і ефективність застосування Фінголімод для дітей (у віці від 0 до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дозволяють дати рекомендації щодо дозування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тактрол не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Однак запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії препаратом Тактрол. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти перебували під наглядом протягом 6 годин.

Антинеопластичну, иммуносупрессивное або імуномодулюючу лікування

Передбачається, що в разі протипухлинної, імуносупресивної або імуномодулюючої терапії (включаючи кортикостероїди) підвищується ризик імуносупресії. Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивної впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб, теріфлуномід або мітоксантрон. Слід враховувати тривалість їх впливу і механізм дії для уникнення непередбаченого адитивного імуносупресивної впливу на тлі початку застосування Фінголімод. Існують дані, що одночасне лікування при рецидиві розсіяного склерозу коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.

вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування Тактрол, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих аттенуірованних вакцин може призводити до виникнення інфекцій і тому не рекомендується.

Препарати, які індукують розвиток брадикардії або знижують AV-провідність

Було досліджено лікування Фінголімод одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні Фінголімод з атенололом у здорових добровольців спостерігається додаткове 15% зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування Фінголімод, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказано лікування пацієнтів, які отримують блокатори β-адренорецепторів або інші засоби, які можуть знизити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, івабрадін, дігоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози Фінголімод разом з изопротеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему і Фінголімод не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Тактрол, слід звернутися за консультацією до кардіолога з перекладу пацієнта на препарати, не знижують частоту серцевого ритму або AV-провідність, або за відповідним моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату знижує частоту сердечного ритму, не може бути припинено.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Фінголімод не вивчалось у пацієнтів, які отримували препарати, які подовжують інтервал QT. Препарати, що подовжують інтервал QT, пов'язані з випадками розвитку піруетної тахікардії у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок лікування Фінголімод супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень і може привести до подовження інтервалу QT, у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT, асоційовані з випадками піруетної тахікардії (наприклад циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, еритроміцин), слід проводити ЕКГ - моніторинг протягом ночі в умовах стаціонару.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на Фінголімод

Фінголімод метаболізується за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо в разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл Фінголімод. Одночасне застосування Фінголімод з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції Фінголімод і Фінголімод фосфату (AUC) в 1,7 рази завдяки інгібування CYP4F2. Пацієнти, які одночасно приймають Фінголімод і системний кетоконазол, повинні бути під постійним наглядом через більш високий ризик розвитку побічних реакцій. Слід дотримуватися обережності при призначенні Фінголімод одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідні засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу в рівноважному стані та одноразової дози Фінголімод 2 мг знижувало AUC Фінголімод і його метаболіти приблизно на 40%. Клінічна значимість цього впливу не встановлена. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренз і звіробій, можуть знижувати AUC Фінголімод і його метаболіти менш такої ж міри. Клінічна значимість цього можливого зниження не встановлена. Це може впливати на ефективність, слід з обережністю призначати одночасне застосування цих засобів. Одночасне застосування звіробою не рекомендується.

Фармакокінетика потенційних взаємодій свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) і карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на Фінголімод і Фінголімод фосфат. Крім того, наведені нижче речовини також не мали клінічно значущого впливу на Фінголімод і Фінголімод фосфат: баклофен, габапентин, оксібутін, амантадин, модафинил, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки Фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, показник вмісту лімфоцитів в периферичної крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів, якщо пацієнт отримує лікування Фінголімод. До початку лікування Фінголімод слід зробити загальний аналіз крові.

Фармакокінетичні взаємодії Фінголімод з іншими речовинами

Транспортні білки. Малоймовірно, що Фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних транспортних білків.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні Фінголімод з циклоспорином ніяких змін в експозиції циклоспорину або Фінголімод відзначено не було. Таким чином, передбачається, що Фінголімод впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами ізоферменту CYP3A4.

Оральні контрацептиви. Внаслідок одночасного застосування Фінголімод з оральними контрацептивами (етинілестрадіол і левоноргестрел) ніяких змін в експозиції пероральних контрацептивів виявлено не було. Даних лікарських взаємодій з пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, немає, проте не очікується, що Фінголімод впливатиме на експозицію останніх.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.