Фармакодинаміка
Цитотоксична активність у клітинних культурах.
Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.
Протипухлинна дія на доклінічних моделях.
На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.
Механізм дії.
Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.
Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.
По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.
Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.
Фармакокінетика
Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.
Абсорбція.
Пікові концентрації у плазмі крові (отримані протягом 5 хвилин після завершення інфузії) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2 упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно
30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.
Розподіл.
Об’єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м2 – у жінок і 17,5 л/м2 – у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).
Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м2(не залежав від статі).
Зв'язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.
Метаболізм
Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактивний і виявляється у плазмі і сечі.
Виведення.
Системний кліренс від 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, залежно від статі та віку (індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.
Виведення із сечею: менше 10 % препарату виділяється у незмінному вигляді.
Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м2.
Час напіввиведення від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.
Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, 1 % дози виводиться з калом.
Кінетика dFdCTP
Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.
Час повного виведення – 0,7-12 годин.
Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату у дозі 1000 мг/м2/30 хв перевищують 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.
Кінетика dFdU
Пікові концентрації у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату у дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.
Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.
Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).
Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.
Середній об’єм розподілу у центральній крові – 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м2).
Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м2 (у діапазоні 96-228 л/м2).
У тканинах розподіляється екстенсивно.
Середній кліренс – 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/ч/м2).
Виведення із сечею повне.
Комбінація гемцитабіну з карбоплатином
При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.
Комбінація гемцитабіну з паклітакселом
Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.
Порушення функцій нирок.
Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.