Бентеро ліофілізат для розчину для інфузій 100 мг у флаконі 1 шт

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421).

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат во флаконе из темного стекла.

Противоопухолевый препарат, алкилирующие соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакодинамика

Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым препаратом из бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустина гидрохлорида связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустина гидрохлорид обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro и на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких). Бендамустина гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение

Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t_1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела составляла 28,2 мин. После инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8 - 20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином). Способность бендамустина гидрохлорида связывания с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов старше 70 лет и на поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустину и окисленного метаболита в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. In vitro и бендамустин не ингибируется СYР 1А4, СYР 2С9/10 СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг /м² составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Экскретироваться с мочой в неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с 30 - 70% опухолевым/метастатическим поражением органа и небольшим снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) достоверных различий максимальной концентрации бендамустина в плазме крови (С_mах), времени достижения максимальной концентрации в крови (t_mах), площади под фармакокинетической кривой (АUС), продолжительности периода полувыведения в бета-фазе (t_1/2), объеме распределения и клиренс не отмечено.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий в С_maх, Х_mах, АUС, t_1/2, объеме распределения и клиренс не отмечено.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Возрастной фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

• Терапия первой линии распространенных стадий индолентных неходжкинских лимфом, в составе комбинированной терапии.
• Хроническая лимфоцитарная лейкемия.

• Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и/или маннитолу;
• беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность;
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови;
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• детский возраст (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у детей).

При работе с препаратами бендамустина следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза промыть физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

При назначении БЕНТЕРО в комбинации с миелосупрессивными средствами действие БЕНТЕРО и/или одновременно назначаемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любое лечение, ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усиливать токсические эффекты БЕНТЕРО.

Общая информация: цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа; цитостатики могут повышать риск возникновения инфекции после вакцина

БЕНТЕРО применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения следует строго придерживаться инструкции по его применению.

Лечение препаратом следует начинать или необходимо временно прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3000 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл.

Лечение БЕНТЕРО может быть восстановлено после повышения количества лейкоцитов до уровня> 4000 клеток/мкл и тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток/мкл.

При назначении БЕНТЕРО курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами рекомендуется осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови периодически между курсами терапии с целью возможной коррекции дозы средства.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить, после чего охладить место ввода и поднять руку пациента, где состоялась экстравазация. Препарат, который остался, необходимо ввести в другую вену.

Во время применения препарата мужчинам рекомендуется использовать методы контрацепции, поскольку бендамустина гидрохлорид является потенциально тератогенным и мутагенным средством, пациентам и в течение 6 месяцев после. Из-за вероятности развития необратимой бесплодия рекомендуется обратиться в банк спермы для ее консервации до начала лечения бендамустина гидрохлорид. Женщины должны избегать беременности во время лечения препаратом.

При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Применять с осторожностью.

При легкой печеночной недостаточности, при нарушении функции почек.

Пациенты с тяжелыми кардиологическими заболеваниями в анамнезе (например, с инфарктом миокарда, эпизодами ишемии, аритмии) во время лечения должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Пациентам нужно осуществлять адекватное лечение их кардиологических заболеваний и проводить ЭКГ мониторинг. Особое внимание необходимо уделить поддержке водно-электролитного баланса и метаболизма калия.

Бендамустина гидрохлорид запрещается назначать в период беременности. В случае, если лечение беременной женщине назначается по жизненным показаниям, ей должна быть проведена медицинская консультация относительно потенциального риска для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Назначение бендамустина гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано. Если терапевтическая необходимость в применении бендамустина гидрохлорида возникает в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Во время лечения БЕНТЕРО пациенты должны избегать управления автотранспортом или работы с механизмами-за возможного развития таких побочных эффектов, как слабость, усталость, тошнота, рвота и реакции гиперчувствительности с артериальной гипотонией.

БЕНТЕРО применяют в качестве монотерапии или в составе комбинированных схем с другими химиотерапевтическими средствами в различных дозах и режимах. Далее приведены наиболее часто применяемые режимы дозирования и схемы. Существуют и другие режимы дозирования и схемы применения, указанные в специальной литературе.

Примеры схем и режимов дозирования средства (по показаниям).

Неходжкинская лимфома

Схема «ВОР»: БЕНТЕРО внутривенно в дозе 60 мг/м² в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-го по 5-й день, винкристин внутривенно в дозе 2 мг в 1-й день, преднизон внутривенно в дозе 100 мг/м² ежедневно с 1-го по 5-й день; курс терапии повторяют через 3 недели.

Хроническая лимфоцитарная лейкемия

БЕНТЕРО внутривенно в дозе 70 - 100 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день; курс повторяют через 4 недели.

Применение пациентам с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам с 30 - 70% опухолевым или метастатическим поражением печени и нормальной или незначительно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл).

Рекомендуется снижение дозы на 50% пациентам с 30 - 70% опухолевым или метастатическим поражением печени и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 - 3 мг/дл). Нет данных о пациентах с уровнем билирубина в сыворотке крови> 3 мг/дл.

Применение пациентам с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина> 10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

Раствор БЕНТЕРО готовят в соответствии с инструкцией и вводят в виде короткой инфузии продолжительностью 30-60 мин.

Для приготовления раствора содержимое флакона БЕНТЕРО растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

• во флакон, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;
• во флакон, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 20 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Сразу же после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу БЕНТЕРО разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить БЕНТЕРО можно только физиологическим раствором натрия хлорида с другими растворами для инъекций применять его не следует.

Дети. БЕНТЕРО не назначают детям (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Симптомы

Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустина гидрохлорида обычно миелосупрессия, после передозировки предпочтительными явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые наблюдались после болюсного введения средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновение таких негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может потребоваться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применения гематологических факторов роста. В полном объеме должна проводиться стандартная симптоматическая терапия.

Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); частые (> 1/100, <1/10); редкие (> 1/1000, <1/100) редкие (> 1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Инфекции и инвазии

очень часто: инфекции;

редкие: сепсис

очень редкие: дыхательная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: лейкопения (лимфоцитопения и гранулоцитопения), снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения

часто: кровотечения, анемия

очень редкие: гемолиз.

Дозозависимой побочной реакцией бендамустина гидрохлорида является угнетение функции костного мозга, которое обычно является обратимым. Часто отмечаются лейкопения (лимфоцитопения и гранулоцитопения) и тромбоцитопения (возникают главным образом в начальном периоде лечения). Может развиваться лейкопения и тромбоцитопения I-III степени (по классификации ВОЗ). Как правило, минимальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов достигается через 14-20 дней с восстановлением через 3-5 недель. Лечение БЕНТЕРО не следует восстанавливать до тех пор, пока количество лейкоцитов в периферической крови не достигнет уровня более 4000 клеток/мкл, а тромбоцитов - более 100 000 клеток/мкл.

Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Может отмечаться снижение соотношения СD4/СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (таких как, опоясывающий лишай).

Со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности (например, аллергический дерматит, крапивница)

редкие: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции;

очень редкие: анафилактический шок.

Нарушение метаболизма

частые: повышение активности печеночных/АсАТ, щелочной фосфатазы, уровня билирубина.

Со стороны нервной системы

редкие: сонливость, афония;

очень редкие: нарушение вкуса, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергическим синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит, синдром распада опухоли.

Со стороны сердца

часто: тахикардия, аритмия, снижение артериального давления;

нечасто: выпот в полость перикарда;

очень редкие: инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность.

Со стороны сосудов

редки: острая сосудистая недостаточность;

очень редкие: флебит.

Возможно появление местного раздражения и тромбофлебита, особенно после болюсного введения средства. Вероятность возникновения этого эффекта можно снизить введением БЕНТЕРО течение 30-60 мин. Есть отдельные сообщения о развитии некроза мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуд.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

части: легочная дисфункция;

очень редкие: фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота;

часто: диарея, запор;

очень редкие: геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

очень часто: алопеция (1, 2 степени по классификации ВОЗ);

часто: алопеция (3 степени по классификации ВОЗ), кожные расстройства;

редкие: эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь, гипергидроз.

В период послерегистрационного надзора и в одном независимом исследовании были получены сообщения о трех случаях синдрома Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе у пациентов, получавших терапию бендамустином гидрохлорида в комбинации с аллопуринолом и/или ритуксимабом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

часто: аменорея

очень редкие: бесплодие.

Общие расстройства

очень часто: воспаление слизистых оболочек.

частые: лихорадка, усиление боли;

очень редкие: полиорганная недостаточность.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

По 25 мг или 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспании, С. Л.

и

Синтон с. р. о.

Адрес

Пол. Лес Салинес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания

и

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.