Бентеро

Склад

діюча речовина: бендамустін;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустіна гідрохлориду

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

Форма випуску

Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій.

Порошок у флаконах по 25 мг або 100 мг; по 1 або 10 флаконів у картонній коробці.

Фармакодинаміка

Бендамустіна гідрохлорид є алкилирующим протипухлинним препаратом з біфункціональних алкілуючі активністю. Антинеопластичні та цитотоксичний ефект бендамустіна гідрохлориду переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноцепочечной і двухцепочечной ДНК в результаті алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез. Існують також дані про те, що бендамустіна гідрохлорид має додаткові антіметаболічніми властивостями (ефектом пуринового аналога).

Антинеопластичну ефект бендамустіна гідрохлориду був підтверджений в численних дослідженнях in vitro і на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирково-клітинного карцинома, злоякісні новоутворення передміхурової залози та головного мозку) і іn vіvo на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів). Бендамустіна гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначно перехресну резистентність в людських пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості.

Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке в порівнянні з іншими алкилирующими засобами, триває довше (наприклад, була виявлена тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкилирующими засобами, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, в клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустіном і антрациклінами або лужну.

Фармакокінетика

розподіл

Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (t 1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустіна в дозі 120 мг / м 2 поверхні тіла становила 28,2 хв. Після інфузії препарату протягом 30 хв центральний об'єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного введення лікарського засобу в рівноважному стані об'єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Понад 95% активної речовини зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном). Здатність бендамустіна гідрохлориду зв'язування з білками плазми крові не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові у пацієнтів старше 70 років і на пізніх стадіях пухлин.

метаболізм

Бендамустіна гідрохлорид метаболізується в печінці. Основним шляхом виведення бендамустіна гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідроксі- і дігідроксібендамустіна. В освіті N-десметілбендамустіна і окисленого метаболіту в печінці задіяний изофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. In vitro і бендамустін не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9 / 10 СYР 2D6, СYР 2Е1 та CYP ЗА4.

висновок

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної інфузії препарату в дозі 120 мг / м 2 склало 639,4 мл/хв. Близько 20% введеної дози екскретувалось з сечею протягом 24 годин.

Виділятись з сечею в незміненому бендамустін і його метаболіти розподілені в порядку зменшення їх кількості в такий спосіб: моногідроксібендамустін> бендамустін> дігідроксібендамустін> окислений метаболіт> 14-деметілбендамустін.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

• Терапія першої лінії розповсюджених стадій індолентних неходжкінських лімфом, в складі комбінованої терапії.
• Хронічна лімфоцитарна лейкемія.

• Гіперчутливість до бендамустіна гідрохлориду та / або манітолу;
• вагітність, передбачувана вагітність, період годування груддю
• помірна і важка печінкова недостатність
• жовтяниця
• тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів крові
• хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування;
• інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією (ризик генералізації інфекції)
• дитячий вік (через відсутність даних про ефективність і безпеку застосування препарату у дітей)
• вакцинація від жовтої лихоманки.

Призначений для внутрішньовенного введення.

Препарат застосовують у вигляді монотерапії або у складі комбінованих схем з іншими хіміотерапевтичними засобами в різних дозах і режимах. Далі наведені найбільш часто застосовуються режими дозування і схеми. Існують і інші режими дозування і схеми застосування, зазначені в спеціальній літературі.

Приклади схем і режимів дозування засобу (за показаннями).

неходжкінські лімфоми

Схема «ВОР»: Бентеро внутрішньовенно в дозі 60 мг / м 2 у вигляді 30-хвилинної інфузії щодня з 1-го по 5-й день, вінкристин внутрішньовенно в дозі 2 мг в 1-й день, преднізон внутрішньовенно в дозі 100 мг / м 2 щодня з 1-го по 5-й день; курс терапії повторюють через 3 тижні.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія

Бентеро внутрішньовенно в дозі 70 - 100 мг / м 2 у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й і 2-й день; курс повторюють через 4 тижні.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам з 30 - 70% пухлинних або метастатичним ураженням печінки та нормальною або незначно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози на 50% пацієнтам з 30 - 70% пухлинних або метастатичним ураженням печінки та помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 - 3 мг/дл). Немає даних про пацієнтів з рівнем білірубіну в сироватці крові> 3 мг/дл.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам з кліренсом креатиніну> 10 мл/хв.

Рекомендації з приготування розчину для інфузій.

Розчин готують відповідно до інструкції і вводять у вигляді короткої інфузії тривалістю 30-60 хв.

Для приготування розчину вміст флакона розчиняють у воді для ін'єкцій, як зазначено нижче:

у флакон, що містить 25 мг бендамустіна гідрохлориду, додають 10 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують;

у флакон, що містить 100 мг бендамустіна гідрохлориду, додають 20 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу ж після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу Бентеро розводять 0,9% розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об'єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Розводити Бентеро можна тільки фізіологічним розчином натрію хлориду з іншими розчинами для ін'єкцій застосовувати його не слід.

симптоми

Оскільки дозолімітуючим побічним ефектом бендамустіна гідрохлориду зазвичай миелосупрессия, після передозування кращими явищами, ймовірно, будуть гематологічні побічні ефекти, пов'язані з лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. При передозуванні можна очікувати збільшення частоти та вираженості негематологічних побічних ефектів, які спостерігалися після болюсного введення кошти в терапевтичній дозі.

При передозуванні можливе виникнення таких негематологічних побічних ефектів: нудота, блювота, діарея, сухість у роті, зміна смаку, порушення ритму серця, зміни з боку шкіри, стоматит, нейропатія, реакції з боку центральної нервової системи, підвищення показників функціональних ниркових і печінкових проб, порушення функції легенів, алопеція, місцеве подразнення і тромбофлебіт.

лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може знадобитися трансплантація кісткового мозку і трансфузійна терапія (тромбоцити, концентровані еритроцити) або застосування гематологічних чинників зростання. У повному обсязі повинна проводитися стандартна симптоматична терапія.

Бендамустіна гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначно.

Побічні реакції перераховані за частотою їх реєстрації відповідно до такої градації: дуже часто (> 1/10); часті (> 1/100, <1/10); рідкісні (> 1/1000, <1/100) рідкісні (> 1/10000, <1/1000) та дуже рідкісні (<1/10000).

Інфекції та інвазії

дуже часто: інфекції;

рідкісні: сепсис

дуже рідкісні: дихальна недостатність.

З боку крові та лімфатичної системи

дуже часто: лейкопенія (лімфоцитопенія і гранулоцитопенія), зниження рівня гемоглобіну, тромбоцитопенія

часто: кровотечі, анемія

дуже рідкісні: гемоліз.

Дозозалежним побічною реакцією бендамустіна гідрохлориду є пригнічення функції кісткового мозку, яке зазвичай є оборотним. Часто відзначаються лейкопенія (лімфоцитопенія і гранулоцитопенія) і тромбоцитопенія (виникають головним чином в початковому періоді лікування). Може розвиватися лейкопенія і тромбоцитопенія I-III ступеня (за класифікацією ВООЗ). Як правило, мінімальний рівень лейкоцитів і тромбоцитів досягається через 14-20 днів з відновленням через 3-5 тижнів. Лікування Бентеро не слід відновлювати доти, поки кількість лейкоцитів в периферичної крові не досягне рівня понад 4000 клітин / мкл, а тромбоцитів - більше 100 000 клітин / мкл.

Спостерігалося зниження кількості лімфоцитів. Може спостерігатися зниження співвідношення СD4 / СD8. У пацієнтів з імуносупресією може підвищуватися ризик інфекцій (таких як, оперізуючий лишай).

З боку імунної системи

часто: реакції гіперчутливості (наприклад, алергічний дерматит, кропив'янка)

рідкісні: анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції;

дуже рідкісні: анафілактичний шок.

порушення метаболізму

часто: підвищення активності печінкових / АСТ, лужної фосфатази, рівня білірубіну.

З боку нервової системи

рідкісні: сонливість, афонія;

дуже рідкісні: порушення смаку, парестезії, периферична сенсорна нейропатія, антихолинергическим синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт, синдром розпаду пухлини.

З боку серця

часто: тахікардія, аритмія, зниження артеріального тиску

нечасто випіт в порожнину перикарда,

дуже рідкісні: інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність.

З боку судин

рідкісні: гостра судинна недостатність

дуже рідкісні: флебіт.

Можлива поява місцевого роздратування і тромбофлебіту, особливо після болюсного введення кошти. Імовірність виникнення цього ефекту можна знизити введенням Бентеро протягом 30-60 хв. Є окремі повідомлення про розвиток некрозу м'яких тканин після випадкового введення препарату поза посудину.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

частини: легенева дисфункція

дуже рідкісні: фіброз легенів, первинна атипова пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто: нудота, блювання

часто: діарея, запор

дуже рідкісні: геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини

дуже часто: алопеція (1, 2 ступеня за класифікацією ВООЗ)

часто: алопеція (3 ступеня за класифікацією ВООЗ), шкірні розлади;

рідкісні: еритема, дерматит, свербіж, макулопапульозний висип, гіпергідроз.

У період післяреєстраційного нагляду і в одному незалежному дослідженні були отримані повідомлення про три випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз у пацієнтів, які отримували терапію бендамустіном гідрохлорид в комбінації з алопуринолом і / або ритуксимабом.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

часто: аменорея

дуже рідкісні: безпліддя.

загальні розлади

дуже часто: запалення слизових оболонок.

часто: лихоманка, посилення болю;

дуже рідкісні: поліорганна недостатність.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Бендамустіна гідрохлорид забороняється призначати в період вагітності. У разі, якщо лікування вагітній жінці призначається за життєвими показаннями, їй повинна бути проведена медична консультація щодо потенційного ризику для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Призначення бендамустіна гідрохлориду в період годування груддю протипоказано. Якщо терапевтична необхідність в застосуванні бендамустіна гідрохлориду виникає в період лактації, годування груддю слід припинити.

Діти

Чи не призначають дітям (віком до 18 років) через відсутність даних про ефективність і безпеку застосування препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування Бентеро пацієнти повинні уникати керування автотранспортом або роботи з механізмами через можливий розвиток таких побічних ефектів, як слабкість, втома, нудота, блювота і реакції гіперчутливості з артеріальною гіпотонією.

При призначенні Бентеро в комбінації з мієлосупресивними засобами дію Бентеро і / або одночасно призначених препаратів, що діють на кістковий мозок, може потенціюватись. Будь-яке лікування, послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, здатне посилювати токсичні ефекти Бентеро.

Загальна інформація: цитостатики здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу; цитостатики можуть підвищувати ризик виникнення інфекції після вакцинації живими вірусними вакцинами.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.