Фармакодинаміка
Цефтріаксон – парентеральний цефалоспориновий антибіотик III покоління з пролонгованою дією.
Механізм дії.
Бактерицидна активність цефтріаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинної стінки. Цефтріаксон активний in vitro відносно широкого спектра грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Цефтріаксон характеризується дуже великою стійкістю до більшості b-лактамаз (як пеніциліназ, так і цефалоспориназ) грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефтріаксон звичайно активний відносно таких мікроорганізмів in vitro та при клінічних інфекціях:
Грампозитивні аероби.
Staphylococcus aureus (метициліночутливий), коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний, групи А), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний, групи В), β-гемолітичні стрептококи (групи ні А, ні В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.
Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcus spp. резистентні також щодо цефалоспоринів, включаючи цефтріаксон. Також Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium та Listeria monocytogenes проявляють стійкість до цефтріаксону.
Грамнегативні аероби.
Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (головним чином A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкагеноподібні бактерії, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Capnocytophagaspp., Citrobacter diversus (у тому числі C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (інші)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (раніше називалися Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris,Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (інші)*, Providentia rettgeri, Providentiaspp. (інші), Salmonella typhi, Salmonellaspp. (група enteritidis), Serratia marcescens, Serratia spp. (інші), Shigella spp., Vibriospp., Yersinia enterocolitica, Yersiniaspp. (інші).
* Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтріаксону переважно внаслідок утворення β-лактамаз, що кодуються хромосомами.
** Деякі ізоляти Klebsiella pneumoniae стійкі до цефтріаксону внаслідок утворення низки плазмідоопосередкованих β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів вищезазначених мікроорганізмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків як амінопеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини І та ІІ покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтріаксону. Treponema pallidum чутлива до цефтріаксону in vitro та в дослідах на тваринах. Клінічні випробування показують, що цефтріаксон ефективний для лікування первинного та вторинного сифілісу. За деякими винятками, клінічні штами P. аeruginosa стійкі до цефтріаксону.
Анаероби.
Bacteroidesspp. (чутливі до жовчі)***, Clostridiumspp. (крім групи C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (інші), Gaffkia anaerobica (раніше називалися Peptococcus), Peptostreptococci.
*** Деякі ізоляти Bacteroidesspp. стійкі до цефтріаксону.
Примітка. Багато штамів Bacteroidesspp., які продукують b-лактамази (зокрема B. fragilis), стійкі до цефтріаксону. Стійкий Clostridium difficile.
Чутливість до цефтріаксону можна визначати методом дисків або методом серійних розведень на агарі або бульйоні, використовуючи стандартну методику, подібну до рекомендованої Національним комітетом клінічних лабораторних стандартів (НККЛС). Критерії оцінки результатів випробувань для цефтріаксону, встановлені НККЛС, такі:
Метод
|
Чутливі
|
Помірно
чутливі
|
Стійкі
|
Метод розведень
Інгібуюча концентрація, мг/л
|
≤ 8
|
16-32
|
≥ 64
|
Метод дисків
(диск з 30 мкг цефтріаксону)
Діаметр зони затримки росту, мм
|
≥ 21
|
20-14
|
≤ 13
|
Для визначення чутливості мікроорганізмів слід використовувати диски з цефтріаксоном, так як у дослідженнях in vitro показано, що цефтріаксон активний відносно окремих штамів, які стійкі при використанні дисків, призначених для всієї групи цефалоспоринів.
Замість стандартів НККЛС для визначення чутливості мікроорганізмів можна використовувати й інші стандартизовані нормативи, наприклад, DIN та ICS, які дають змогу адекватно оцінити рівень чутливості.
Фармакокінетика
Фармакокінетика цефтріаксону має нелінійний характер. Всі основні фармакокінетичні параметри, що базуються на загальних концентраціях препарату (вільний та зв’язаний з білками цефтріаксон), за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози.
Всмоктування.
Максимальна концентрація у плазмі крові після внутрішньом’язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається за 2-3 години після введення. Одноразові внутрішньовенні інфузії 1 г та 2 г призводять через 30 хвилин до концентрацій 168,1 ± 28,2 та 256,9 ± 16,8 мг/л відповідно. Площа під кривою «концентрація-час» у плазмі крові після внутрішньовенного введення дорівнює такій після внутрішньом’язового введення. Це означає, що біодоступність цефтріаксону після внутрішньом’язового введення становить 100 %.
Розподіл.
Об’єм розподілу цефтріаксону становить 7-12 л. Після внутрішньовенного введення цефтріаксон швидко проникає в інтерстиціальну рідину, де бактерицидні концентрації щодо чутливих мікроорганізмів зберігаються протягом 24 годин.
Після введення дози 1-2 г цефтріаксон добре проникає у тканини та рідини організму. Протягом більш ніж 24 години його концентрація набагато перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію для більшості збудників інфекцій більш ніж у 60 тканинах та рідинах (у тому числі легенях, серці, жовчовивідних шляхах, печінці, середньому вусі та слизовій носа, кістках, а також спинномозковій, плевральній та синовіальній рідинах, у секреті простати).
Цефтріаксон оборотно зв’язується з альбуміном, причому ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації, наприклад, знижуючись з 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л до 85 % при концентрації 300 мг/л. Завдяки нижчій концентрації альбуміну в тканинній рідині частка вільного цефтріаксону в ній вища, ніж у плазмі крові.
Цефтріаксон проникає через запалені мозкові оболонки у дітей, у т. ч. новонароджених. Максимальна концентрація у спинномозковій рідині досягається приблизно через 4 години після внутрішньовенного введення та становить у середньому 18 мг/л при дозах 50-100 мг/кг. При бактеріальному менінгіті середня концентрація цефтріаксону в цереброспінальній рідині становить 17 % від концентрації у плазмі крові, при асептичному менінгіті – 4 %. Через 24 години після внутрішньовенного введення Белцефу в дозі 50-100 мг/кг концентрація цефтріаксону в спинномозковій рідині перевищує 1,4 мг/л. У дорослих хворих на менінгіт після введення дози 50 мг/кг через 2-24 години досягається така концентрація цефтріаксону в цереброспінальній рідині, що в багато разів перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію для найрозповсюдженіших збудників менінгіту.
Цефтріаксон проходить через плацентарний бар’єр та в малих концентраціях проникає у грудне молоко (3-4 % від концентрації у плазмі крові матері через 4-6 годин).
Метаболізм.
Цефтріаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення.
Загальний плазмовий кліренс цефтріаксону дорівнює 10-22 мл/хв. Нирковий кліренс дорівнює 5-12 мл/хв. 50-60 % цефтріаксону виводиться у незміненому вигляді нирками і
40-50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтріаксону в дорослих складає близько 8 годин.
Фармакокінетика особливих груп пацієнтів.
У новонароджених нирками виводиться приблизно 70 % дози. У дітей перших 8 днів життя, а також у пацієнтів віком від 75 років період напіввиведення у середньому є в 2-3 рази більшим, ніж у дорослих молодого віку.
У хворих із легким та помірним порушенням функцій нирок та печінки фармакокінетика цефтріаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення з плазми крові. Якщо порушена лише функція нирок, збільшується виведення з жовчю, якщо порушена функція печінки, збільшується виведення нирками.