Аторвастатин Пфайзер таблетки вкриті плівковою оболонкою по 20мг 3 блістера по 10шт

Аторвастатин Пфайзер (ATORVASTATIN PFIZER)

ATORVASTATINUM C10A A05

Pfizer Inc.

Склад лікарського засобу:

табл. п / полон. оболонкою 10 мг блістер, № 30

№ UA / 11020/01/02 від 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п / полон. оболонкою 20 мг блістер, № 30

№ UA / 11020/01/01 від 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п / полон. оболонкою 40 мг блістер, № 30

№ UA / 11020/01/03 від 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п / полон. оболонкою 80 мг блістер, № 30

№ UA / 11020/01/04 від 25.06.2009 до 25.06.2014

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Аторвастатин - це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалоновую кислоту - попередника стеролов, включаючи холестерин. У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ЛПНЩ і аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛПДНЩ і ТГ, а також призводить до варіабельності підвищенню ЛПВЩ.
Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів в плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛПНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності рецепторів до ЛПНЩ в поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.
Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні у людей. В першу чергу аторвастатин впливає на печінку, оскільки синтез ХС і кліренс ЛПНЩ відбуваються головним чином в печінці. Зниження рівня ЛПНЩ більше пов'язано з дозою препарату, ніж з системної концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати в залежності від терапевтичного ефекту.
Аторвастатин дозозалежно (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-46%), ЛПНЩ (на 41-61%), аполіпопротеїну В (на 34-50%) і ТГ (на 14-33%) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з інсуліннезалежний цукровий діабет.
У пацієнтів з гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ХС ЛПСП (ліпопротеїдів середньої щільності).
У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типів IIa і IIb за Фредриксоном, відібраних в ході 24 контрольних досліджень, середній показник підвищення рівня ЛПВЩ у порівнянні з вихідним при застосуванні аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5,1-8,7%. Крім того, аналіз зібраних даних показав значне зниження співвідношення загального ХС до ЛПВЩ і ЛПНЩ до ЛПВЩ, які коливалися в діапазоні від -29 до -44% і від -37 до -55% відповідно.
Вплив аторвастатину на розвиток ішемії і загальну смертність вивчали в дослідженні редукції ішемії міокарда і зниження активного ХС (MIRACL). В ході цього рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження вивчали вплив аторвастатину на виникнення ІХС і на рівень загальної смертності у 3086 пацієнтів з симптомами гострої коронарної недостатності, нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда (ІМ) іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда. Протягом приблизно 16 тижнів пацієнти отримували стандартну курс лікування, який включав дієту і 80 мг аторвастатину на добу або плацебо. Показники рівня ЛПНЩ, загального холестерину, ЛПВЩ і ТГ після закінчення курсу лікування становили відповідно 72; 147; 48; 139 мг/дл в групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, і 135; 217; 46; 187 мг/дл в групі пацієнтів, які отримували плацебо. Прийом аторвастатину значно знижує ризик розвитку ІХС та смертності (на 16%). Ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженої ішемією міокарда значно знизився (на 26%). На стільки ж знизився ризик ІХС та смертності в результаті застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛПНЩ. Крім цього, в результаті застосування аторвастатину ризик ІХС та смертності також знизився у пацієнтів з ІМ іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда, і нестабільною стенокардією, незалежно від статі та віку (≤65 років і> 65 років).
Профілактика серцево-судинних захворювань
В ході досліджень ASCOT-LLA вивчали вплив аторвастатину на ймовірність летальної або нелетальної ІХС у 10 305 пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском у віці 40-80 років (в середньому 63 роки) без ІМ в анамнезі, а рівень загального холестерину становив <6,5 ммоль / л (251 мг/дл). Крім цього, у всіх пацієнтів спостерігалося менше 3 факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань: чоловіча стать, вік> 55 років, куріння, цукровий діабет, ІХС у близьких родичів, співвідношення загального ХС до ЛПВЩ> 6, захворювання периферичної крові, гіпертрофія лівого шлуночка, попередні випадки цереброваскулярних порушень, специфічні відхилення на ЕКГ, протеїнурія / альбумінурія.
В ході подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження пацієнти отримували гіпотензивну лікування (цільовий рівень АТ <140/90 мм рт. Ст. Для пацієнтів без діабету і <130/80 для пацієнтів з діабетом) і 10 мг аторвастатину на добу (n = 5168) або плацебо (n = 5137). З огляду на те, що ефективність застосування аторвастатину в порівнянні з плацебо була очевидною в ході проміжних досліджень, робота ASCOT-LLA була зупинена через 3,3 року замість 5. Показники АТ були добре контрольованими незалежно від того, брав пацієнт аторвастатин або плацебо. Ефект зберігався протягом всього курсу лікування.
Аторвастатин значно знижує ймовірність виникнення таких ускладнень:

Застосування аторвастатину майже не вплинуло на загальний рівень смертності та смертності в результаті серцево-судинних захворювань, хоча позитивна динаміка все ж виявлено.
Під час досліджень CARDS вивчали вплив аторвастатину на ймовірність виникнення серцево-судинних захворювань (з летальним результатом або без нього) у 2838 пацієнтів з діабетом 2-го типу у віці 40-75 років, без серцево-судинних захворювань в анамнезі, рівень ЛПНЩ становив ≤ 4,14 ммоль / л (160 мг/дл), ТГ ≤6,78 ммоль / л (600мг / дл). Крім того, у всіх пацієнтів відзначали мінімум 1 фактор ризику: гіпертонія, куріння, ретинопатія, мікро- або макроальбумінурія.
В ході цього рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження пацієнти отримували 10 мг аторвастатину на добу (n = тисяча чотиреста двадцять-вісім) або плацебо (n = 1410) і спостерігалися в середньому 3,9 року. З огляду на те, що ефективність застосування аторвастатину до кінця першого етапу досліджень досягла встановлених показників ефективності, робота CARDS була припинена на 2 роки раніше запланованого терміну.
Абсолютні та відносні показники впливу аторвастатину на зниження ризику розвитку захворювань:

АКШ - аортокоронарне шунтування; ЧТКА - черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.
Пол, вік пацієнтів і базовий рівень ЛПНЩ не впливають на ефективність лікування.
Виявлено відносне зниження смертності на 27% (82 смертельних випадки в групі плацебо і 61 - в групі аторвастатину) з гранично допустимими статистичними показниками (р = 0,0592). В обох групах загальне число побічних ефектів або важких побічних ефектів була однаковою.
атеросклероз
В ході дослідження REVERSAL порівнювали ефективність застосування 80 мг аторвастатину та 40 мг правастатину для лікування кардіосклерозу за допомогою методу інтраваскулярного ультразвукового дослідження (ІУЗІ) під час ангіографії у пацієнтів з ІХС. Під час подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження ІУЗІ проводили 502 пацієнтам на початку дослідження і через 18 міс. У групі отримували аторвастатин (n = 253) середній показник змін загального обсягу атеросклеротичних бляшок (критерій первинного дослідження) в порівнянні з початком дослідження склав -0,4% (р = 0,98), в групі отримували правастатин (n = 249) відповідно + 2,7% (р = 0,001). У порівнянні з правастатином ефективність аторвастатину вище (р = 0,02).
У групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, рівень ЛПНЩ знизився в середньому до 2,04 ммоль / л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) в порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль / л ± 0,7 ( 150 мг/дл ± 28). У групі отримували правастатин рівень ЛПНЩ знизився в середньому до 2,85 ммоль / л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) в порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26 ). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину на 34,1% (правастатин: 18,4%, р <0,0001), середній рівень ТГ - на 20% (правастатин: 6,8%, р <0,0009), середній рівень аполіпопротеїну В - на 39,1% (правастатин: 22,0%, р <0,0001). Аторвастатин викликав підвищення середнього рівня ЛПВЩ на 2,9% (правастатин: 5,6%, р = NS). У групі аторвастатину рівень CRP знизився в середньому на 36,4%, в групі правастатину - на 5,2% (р <0,0001).
В обох групах пацієнтів показники безпеки та толерантності були однаковими.
рецидив інсульту
В ході досліджень SPARCL вивчали вплив аторвастатину (80 мг/добу) і плацебо на ймовірність виникнення інсульту у 4731 пацієнта, у яких протягом попередніх 6 міс був інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), але без ІХС в анамнезі. 60% пацієнтів становили чоловіки у віці 21-92 року (в середньому 63 роки), середній початковий рівень ЛПНЩ - 133 мг/дл (3,4 ммоль / л). При лікуванні аторвастатином середній рівень ЛПНЩ становив 73 мг/дл (1,9 ммоль / л), при застосуванні плацебо - 129 мг/дл (3,3 ммоль / л). Пацієнти перебували під наглядом у середньому 4,9 року.
Прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує ризик первинних летальних і нелетальних інсультів на 15% (відносний ризик (ВР) 0,85, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,72-1,00, р = 0,05 і ОР 0, 84, 95% ДІ 0,71-0,99, р = 0,03 після поправки вихідних факторів) в порівнянні з плацебо. Прийом 80 мг аторвастатину на добу значно знижує ризик виникнення важких коронарних подій (ОР 0,675, 95% ДІ 0,51-0,89, р = 0,006), випадків ІХС (ОР 0,60, 95% ДІ 0,48-0, 74, р <0,001) і процедур реваскуляризації (ОР 0,57, 95% ДІ 0,44-0,74, р <0,001).
Під час наступних аналізів було доведено, що прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує частоту ішемічних інсультів (9218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%, р = 0,01) і підвищує частоту геморагічних інсультів (55 / 2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%, р = 0,02) в порівнянні з прийомом плацебо. Частота фатальних геморагічних інсультів в обох групах була однаковою (17 і 18 при застосуванні аторвастатину і плацебо відповідно). Зниження ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні 80 мг аторвастатину відзначали у пацієнтів всіх груп, крім хворих, у яких до початку лікування відзначали геморагічний інсульт і рецидиви геморагічного інсульту (7 випадків з аторвастатином проти 2 з плацебо).
У пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, інсульти розвивалися рідше (265/311 випадків в групі аторвастатину і плацебо відповідно), випадків ІХС також було менше - 123 проти 204 випадків. В обох групах загальне число побічних ефектів або важких побічних ефектів була однаковою.
Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень
В ході досліджень TNT вивчали вплив аторвастатину в дозі 80 мг/добу і аторвастатину в дозі 10 мг/добу на зниження ризику серцево-судинних захворювань у 10 001 пацієнта (з них 94% європеоїдної раси, 81% чоловіки, 38% - у віці ≥ 65 років) з клінічними ознаками ІХС. Після 8 тижнів підготовчого етапу лікування аторвастатином (10 мг/добу) рівень ЛПНЩ у них досяг заданого рівня <130 мг/дл. Пацієнтам без попереднього відбору призначали 10 або 80 мг аторвастатину на добу і надалі відстежували результати лікування в середньому протягом 4,9 року. Через 12 тижнів середні показники рівня ЛПНЩ, загального холестерину, тригліцеридів, ЛПВЩ і ХС відповідно склали 73; 145; 128; 98 і 47 мг/дл при застосуванні 80 мг аторвастатину і 99; 177; 152; 129 і 48 мг/дл при прийомі 10 мг аторвастатину.
Застосування 80 мг аторвастатину на добу призвело до значного зменшення кількості випадків гострих серцево-судинних захворювань (434 випадки при прийомі 80 мг/добу і 548 при прийомі 10 мг/добу). Відносний ризик захворювання знизився на 22%.
Застосування аторвастатину в дозі 80 мг значно знижує ризик таких випадків:

аАторвастатін 80 мг; аторвастатин 10 мг; bкомпонент інший другорядною причини смерті; * Основні причини смерті від серцево-судинних захворювань: смерть внаслідок ІХС, нелетальної ІМ, реанімація після зупинки серця, летальний і нелетальний інсульт; ** другорядні причини смерті, які не ввійшли в головні: ІМ, ЗСН, АКШ (аортокоронарне шунтування). ДІ для додаткових критеріїв ефективності не перевіряли.
Кількість випадків смерті в обох групах було майже однаковим: 282 (5,6%) в групі хворих, які приймали 10 мг аторвастатину на добу, і 284 випадки (5,7%) в групі, де хворим призначали 80 мг аторвастатину на добу. Кількість летальних випадків внаслідок серцево-судинних захворювань, включаючи ІХС та інсульт, в групі пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, було менше, ніж в групі, які отримували препарат в дозі 10 мг. Кількість випадків смерті внаслідок інших причин була вищою в групі пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, ніж в групі, які отримували 10 мг.
В ході досліджень IDIAL порівнювали вплив застосування аторвастатину в дозі 80 мг/добу і симвастатину в дозі 20-40 мг/добу за участю 8888 пацієнтів у віці до 80 років з ІХС в анамнезі. Пацієнтами в основному були чоловіки (81%), європеоїдної раси (99%), середній вік 61,7 року, середній рівень ЛПНЩ - 121,5 мг/дл. 76% з них отримували один з препаратів, що входять до групи статинів. У проспективному рандомізованому відкритому сліпому дослідженні PROBE, яке не передбачало підготовчого етапу, результати лікування відстежували в середньому протягом 4,8 року. Через 12 тижнів середні показники рівня ЛПНЩ, загального холестерину, тригліцеридів, ЛПВЩ і ХС відповідно склали 78; 145; 115; 98 і 45 мг/дл при застосуванні 80 мг аторвастатину і 105; 179; 142; 47 і 132 мг/дл при дозі 20-40 мг симвастатину. Різниці в кількості летальних випадків в обох групах практично не зазначено: 411 (9,3%) в групі аторвастатину і 463 (10,4%) в групі симвастатину, ОР 0,89; 95% ДІ (0,78, 1,01), р = 0,07. Різниці в кількості летальних випадків внаслідок різних причин в обох групах майже не виявлено. Співвідношення: 366 (8,2%) в групі отримували 80 мг аторвастатину на добу і 374 (8,4%) в групі отримували 20-40 мг симвастатину на добу. Співвідношення кількості пацієнтів, які померли внаслідок серцево-судинних захворювань, і хворих, які померли з інших причин, було майже однаковим в обох групах.
Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія у дітей. Під час подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження з відкритою фазою, 187 хлопчиків, а також дівчаток, у яких вже почалася менструація, у віці 10-17 років (середній вік - 14,1 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією методом сліпого відбору отримували аторвастатин (n = 140) або плацебо (n = 47) протягом 26 тижнів. Після цього протягом ще 26 тижнів всі вони брали аторвастатин. Для участі в дослідженні відбирали пацієнтів, у яких: 1) початковий рівень ЛПНЩ ≥190 мг/дл або 2) початковий рівень ЛПНЩ ≥160 мг/дл і наявність сімейної гіперхолестеринемії в анамнезі або документально підтверджене серцево-судинне захворювання в ранньому віці у кого- то з близьких родичів. У групі отримували аторвастатин середній початковий рівень ЛПНЩ становив 218,6 мг/дл (138,5-385,0 мг/дл). У групі плацебо він становив 230,0 мг/дл (160,0-324,5 мг/дл). Доза аторвастатину (один раз на добу) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів. Надалі, якщо рівень ЛПНЩ становив> 130 мг/дл, дозу підвищували до 20 мг. Кількість пацієнтів, яким було потрібно підвищення дози аторвастатину до 20 мг після 4 тижнів лікування під час подвійного сліпого етапу дослідження, склало 80 осіб (57,1%). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину, ЛПНЩ, ТГ і аполіпопротеїну В у плазмі крові протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження (див. Таблицю нижче).
Гіполіпідемічна вплив аторвастатину у підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або тяжкою гіперхолестеринемією (середній відсоток змін в кінці досліджень в порівнянні з початковими показниками в даній популяції пацієнтів)

Середній досягнутий рівень ЛПНЩ становив 130,7 мг/дл (діапазон 70,0-242,0 мг/дл) в групі отримували аторвастатин і 228,5 мг/дл (152,0-385,0 мг/дл) в групі отримували плацебо протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження.
Під час цих обмежених контрольованих досліджень впливу препарату на розвиток і половозрелость хлопчиків і на тривалість менструального циклу у дівчаток не встановлено. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів препубертатного віку і пацієнтів віком до 10 років не проводили. Контрольні дослідження безпеки та ефективності застосування аторвастатину в дозі 20 мг у дітей не проводили. Тривалість ефекту при застосуванні аторвастатину в дитинстві на зниження захворюваності та смертності у дорослих не визначали.
Фармакокінетика
абсорбція
Аторвастатин швидко абсорбується після прийому всередину і досягає З _max в плазмі крові через 1-2 год. Рівень поглинання і концентрація аторвастатину в плазмі крові залежать від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 і 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і біотрансформацією при первинному проходженні через печінку. Прийом їжі знижує швидкість і ступінь поглинання препарату приблизно на 25 і 9% відповідно, що підтверджується рівнем С _max і AUC, зниження рівня ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує З _max і рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це, зниження рівня ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.
розподіл
Середній обсяг розподілу аторвастатину становить близько 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить ≥98%. Якщо значення співвідношення еритроцити / плазма крові становить близько 0,25, то це вказує на низький рівень пенетрації препарату в еритроцити.
метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти β-окислення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом еритроміцину, інгібітора Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину і терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксілірованний метаболіт піддається подальшій глюкуронізації.
виведення
Аторвастатин та його метаболіти в основному виводяться з жовчю після печінкової і / або внепеченочной біотрансформації, однак не проходять шлунково-печінкової рециркуляції. Середній Т½ аторвастатину у людей становить близько 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 год внаслідок наявності активних метаболітів. Після прийому всередину менше 2% аторвастатину визначається в сечі.
популяції хворих
Люди похилого віку
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових людей похилого віку (віком ≥65 років) вище, ніж в осіб більш молодого віку (приблизно на 40% від З _max і на 30% від рівня AUC). В ході дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у літніх людей для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брали участь тисячі вісімдесят сім пацієнтів у віці молодше 65 років, 815 пацієнтів - старше 65 років і 185 пацієнтів у віці старше 75 років. Ефективність та безпечність у осіб похилого віку не відрізнялася від таких у загальній популяції.
діти
Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.
Стать
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (С _max вище приблизно на 20%, а AUC нижче на 10%). Однак ці відмінності не мають клінічного значення, а частота серцевих препарату у чоловіків і жінок майже однаковий.
Ниркова недостатність
Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.
гемодіаліз
Дослідження аторвастатину не проводили у пацієнтів із захворюваннями нирок в термінальній стадії. З огляду на, що препарат активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно підвищувати кліренс аторвастатину.
печінкова недостатність
У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі крові значно підвищена (С _max - приблизно в 16 разів, AUC - в 11 разів).
Доклінічні дослідження безпеки застосування препарату
Канцерогенез, мутагенез, порушення репродуктивної функції
Аторвастатин не виявляв канцерогенності у щурів. Максимальна доза, яку вводили щурам, перевищувала найвищу дозу для людей (80 мг/добу) в 63 рази при перерахунку на 1 кг маси тіла, показники AUC (0-24) вище в 8-16 разів. Під час дворічного дослідження на мишах збільшилася кількість випадків гепатоцелюлярної аденоми у самців і гепатоцелюлярної карциноми у самок при максимальній дозі, в 250 разів перевищує найвищу дозу для людей в перерахунку на 1 кг маси тіла, показники AUC (0-24) вище в 6-11 раз. Всі інші лікарські препарати, що відносяться до цього класу, викликали появу пухлин як у мишей, так і у щурів, якщо доза перевищувала максимальну рекомендовану клінічну дозу в 12-125 разів в перерахунку на 1 кг маси тіла.
Аторвастатин не виявив мутагенного або кластогенного впливу в 4 тестах in vitro з активацією метаболітів або без неї, а також під час одного кількісного аналізу in vitro.
Результат був негативним в тесті Еймса з Salmonella typhimurium і Escherichia coli, також він був негативним під час біологічного дослідження прямої мутації HGPRT на легеневих клітинах хом'яків. Аторвастатин НЕ викликав помітних змін в хромосомної аберації при біологічному дослідженні прямої мутації HGPRT in vitro на легеневих клітинах хом'яків, результат в мікроядерний тесті на мишах in vivo була негативною.
Негативний вплив на фертильність і репродуктивну функцію щурів не виявлено, якщо доза аторвастатину склала 175 мг/кг/добу у самців і 225 мг/кг/добу для самок. Ці дози в 100-140 разів перевищують максимально допустимі для людей в перерахунку на 1 кг маси тіла. Аторвастатин не вплинув на сперму і показники сперми, а також на гістопатології репродуктивних органів собак, які отримували дози 10, 40 і 120 мг/кг протягом 2 років.

Показання

як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, з метою підвищення рівня ХС ЛПВЩ у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (тип IIа і IIb по Фредриксоном), підвищеним рівнем тригліцеридів в плазмі крові (тип IV за Фредриксоном) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (тип III за Фредриксоном) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину і ХС ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з / без дисліпідемії, але з декількома факторами ризику серцево-судинних захворювань, такими як куріння, АГ, цукровий діабет, низький рівень ХС ЛПВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про серцево-судинних захворювань у молодому віці з метою зниження ризику:
фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального ІМ;
виникнення інсульту;
виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для зниження ризику:
розвитку нефатального ІМ;
розвитку фатального і нефатального інсульту;
при проведенні процедури реваскуляризації;
госпіталізації з приводу ЗСН;
виникнення стенокардії.
Діти (віком 10-17 років)
Аторвастатин Пфайзер призначають як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
а) рівень ХС ЛПНГ залишається ≥190 мг/дл або
б) рівень ХС ЛПНГ залишається ≥160 мг/дл або
в сімейному анамнезі відзначають виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
у дітей виявляють два або більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Спосіб застосування

перед початком терапії аторвастатином Пфайзер слід спробувати контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення маси тіла у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. При прийомі аторвастатину Пфайзер пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестеринзнижувальної дієти. Препарат призначають в дозі 10-80 мг/добу щоденно, в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дозу слід підбирати індивідуально, відповідно до початкового значення рівня ХС ЛПНГ, цілі лікування і з урахуванням чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижні після початку лікування і / або після титрування дози аторвастатину Пфайзер необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і в залежності від результатів аналізу відповідно відкоригувати дозу препарату.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг/добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4 тижнів. Ефект підтримується при тривалому лікуванні.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг аторвастатину Пфайзер 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня ХС ЛПНЩ більш ніж на 15% (18-45%).
Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (пацієнти віком 10-17 років). Рекомендується призначати Аторвастатин Пфайзер в початковій дозі по 10 мг на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг на добу (застосування в дозі вище 20 мг не вивчали у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально в залежності від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Див. Побічна дія та Особливості застосування.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові. Отже, немає необхідності в корекції дози.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети при лікуванні гіперхолестеринемії у пацієнтів похилого віку та інших вікових груп немає.
Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами
Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія).

Протипоказання:

Аторвастатин Пфайзер протипоказаний пацієнтам при підвищеній чутливості до будь-якого компонента препарату, захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівнів трансаміназ в плазмі крові в 3 і більше разів, а також в період вагітності та годування груддю, або жінкам дітородного віку, які не використовують методи контрацепції. Аторвастатин Пфайзер можна призначати жінкам дітородного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була проінформована про потенційних небажані наслідки для плода.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ:

аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти в більшості випадків легкого ступеня і тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2% пацієнтів.
Найбільш частими побічними ефектами (> 1%), асоційованими з прийомом аторвастатину у пацієнтів, що приймали участь в контрольованих клінічних дослідженнях, були:
Порушення психіки: безсоння.
Порушення функції нервової системи: головний біль.
Порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, біль в животі, диспепсія, запор, метеоризм.
Порушення функції кістково-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.
Загальні порушення: астенія.
Про таких додаткових побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень аторвастатину. Порушення метаболізму і харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.
Порушення функції нервової системи: периферична невропатія, парестезії.
Порушення функції шлунково-кишкового тракту: панкреатит, блювання.
Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми.
Шкіра і сполучна тканина: алопеція, свербіж, висипи.
Порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.
Чи не для всіх перерахованих вище ефектів була встановлено причинно-наслідковий зв'язок з терапією аторвастатином.
Діти (віком 10-17 років)
У пацієнтів, які отримували аторвастатин, відзначали побічні реакції, подібні до таких у пацієнтів, які отримували плацебо. Найбільш поширеними побічними ефектами, які виявляли в обох групах, не рахуючи причинно-наслідковий зв'язок, були інфекції.
У постмаркетингових спостереженнях повідомлялося про такі побічні реакції:
Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
Порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).
Пошкодження, травми: розрив сухожилля.
Порушення метаболізму і харчування: збільшення маси тіла.
Порушення функції нервової системи: гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія.
Порушення функції органа слуху та лабіринту: шум у вухах.
Шкіра і підшкірна тканина: синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив'янка.
Порушення функції кістково-м'язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.
Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ:

вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпідемічних препаратів цього ж класу, при лікуванні аторвастатином Пфайзер може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ плазми крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми). Функція печінки контролювалася в пре- і постмаркетингових клінічних дослідженнях застосування аторвастатину Пфайзер в дозах 10; 20; 40 і 80 мг.
Стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж верхній рівень норми в двох або більше випадках) спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували Аторвастатин Пфайзер протягом цих клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2; 0,2; 0,6 і 2,3% при прийомі препарату в дозі 10; 20; 40 і 80 мг відповідно. Підвищення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Коли дозу аторвастатину Пфайзер знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли прийом препарату, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування аторвастатином Пфайзер в низьких дозах без розвитку ускладнень.
Показники функції печінки необхідно визначити перед початком лікування і періодично контролювати хід курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушень функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря до нормалізації цих показників. У тих випадках, коли показники AлАT і АСТ більш ніж втричі перевищують норму, рекомендується знизити дозу аторвастатину або припинити лікування. Аторвастатин Пфайзер може викликати підвищення активності трансаміназ.
Аторвастатин Пфайзер слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і / або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із невідомою причиною є протипоказанням для призначення аторвастатину Пфайзер.
Вплив на скелетні м'язи. Повідомлялося про виникнення міалгії у пацієнтів, що приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням рівня КФК в 10 разів від верхнього рівня норми. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і / або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.
При болю невстановленого генезу або слабкості м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням і лихоманкою, пацієнтам рекомендується негайно звернутися до лікаря. Лікування аторвастатином слід припинити у разі значного підвищення активності КФК або при діагностуванні або підозрюваної міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 3А4 та / або транспортування препарату. CYP 3A4 - це первинний гепатоізофермент, який спрощує біологічне аторвастатину. Необхідно ретельно зважити потенційну користь і ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти в гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування і в період підвищення дози препаратів слід уважно стежити за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати нижчу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з вищевказаними лікарськими засобами. У таких випадках рекомендується періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може викликати підвищення активності КФК.
При застосуванні аторвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу і вторинної ниркової недостатності, викликаної міоглобулінуріей. Лікування аторвастатином слід тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатії або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, викликаної рабдомиолизом (наприклад важкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення , дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).
геморагічний інсульт
Постклінічних аналіз клінічного дослідження за участю 4731 пацієнта без ІХС, але у яких протягом попередніх 6 міс розвинулися інсульт або тимчасове порушення мозкового кровообігу, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, показав, що геморагічні інсульти частіше відзначали в групі пацієнтів, що приймали аторвастатин, ніж в групі приймали плацебо (55 і 33 випадки при прийомі аторвастатину і плацебо відповідно). Ризик повторного геморагічного інсульту у пацієнтів з геморагічним інсультом в анамнезі був вище (7 і 2 при прийомі аторвастатину і плацебо відповідно). У пацієнтів, які приймали аторвастатин у дозі 80 мг, рідше виникали інсульти будь-якого типу (265 проти 311) і випадки ІХС (123 проти 204).
Період вагітності та годування груддю. Аторвастатин Пфайзер протипоказаний при вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Аторвастатин Пфайзер призначають жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, коли ймовірність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода.
Аторвастатин Пфайзер протипоказаний в період годування груддю. Невідомо про екскрецію аторвастатину в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають Аторвастатин Пфайзер, повинні припинити годування груддю.
Діти. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці молодше 10 років не проводили.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Невідомо.

Взаємодія з іншими лікарськими

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).
Інгібітори цитохрому Р450 3А4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторварстатіна з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежать від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4.
Інгібітори транспортера OATP1B1
Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорину (5,2 мг/кг маси тіла на добу) призводить до підвищення експозиції аторвастатину в 7,7 рази.
Еритроміцин / кларитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.
інгібітори протеази
Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4, концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищується.
дилтіазему гідрохлорид
Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.
циметидин
В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.
ітраконазол
Одночасне застосування аторвастатину (20 і 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням AUC аторвастатину.
Грейпфрутовий сік
Містить один або кілька компонентів, які пригнічують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при вживанні соку більше 1,2 л/добу.
Індуктори цитохрому Р450 3А4. Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад ефавіренцу, рифампіцину) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіцину (індукція цитохрому Р450 3А4 та інгібіція ферменту - переносника ОАТР1В1 в печінці), рекомендується призначати аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.
антациди
Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину залишається без змін. Антипірин
Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які засвоюються тими ж цитохромними изоферментами, вважається малоймовірною.
колестипол
Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25%) при одночасному прийомі аторвастатину і колестипола. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину і колестипола перевищувало ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.
дигоксин
Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. Разом з тим застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20%. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом лікаря.
азитроміцин
Одночасне призначення аторвастатину (10 мг/добу) і азитроміцину (500 мг/добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.
оральні контрацептиви
Одночасне застосування аторвастатину і пероральних контрацептивів, до складу яких входять норетіндрон і етинілестрадіол, супроводжувалося підвищенням AUC для цих компонентів відповідно на 30 і 20%. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.
варфарин
Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.
амлодипін
У здорових людей одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18% і не мало клінічного значення.
Інші лікарські засоби
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та їх застосування в ході естроген терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводили.

Умови та термін зберігання

специфічного лікування при передозуванні аторвастатину Пфайзер немає. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки Аторвастатин Пфайзер екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

спеціальних умов зберігання не потрібно.