Цитогем

Склад:

• діюча речовина: gemcitabine;
• 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахунку на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;
• допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид.

Форма випуску:

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій (по 1 флакону з ліофілізат в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості:

Ліофілізована пориста маса або агрегат порошку, або сипучий порошок білого або майже білого кольору у флаконах.

Фармакодинаміка

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а при певних умовах блокує проходження клітин через кордон фази G1 / S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозідкінази до активних дифосфатні (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена пригніченням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатні та трифосфатних нуклеозидами. По-перше, дифосфатні нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, в результаті яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфатов для синтезу ДНК, призводить до зменшення концентрації дезоксинуклеозидов взагалі та особливо концентрації dСТР. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dСТР робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидов в ланцюзі ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази можуть усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ДНК до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Гемцитабін швидко виводиться з плазми крові, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2 "-дезоксі-2", 2 "-діфтороурідін (dFdU). Менше 10% внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею в незміненому вигляді гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU це єдині з'єднання, виявлені в плазмі крові, вони становлять 99% пов'язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних груп населення показують, що на обсяг розподілу в значній мірі впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності в концентрації гемцитабіну в плазмі крові та в інтенсивності виведення (період напіввиведення) з системи циркуляції. Загальний кліренс знаходиться у межах від 40 л / год / м ² до 130 л / год / м ² і приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напіввиведення становить 32-94 хв.

Рак жовчних проток. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних проток.

Рак сечового міхура. Гемцитабін в комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін в комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної / неоад'ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін в комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін в якості монотерапії показаний для лікування пацієнтів похилого віку і пацієнтів з функціональним статусом «2».

Рак яєчників. Гемцитабін в комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичної епітеліальної карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії першої лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичним аденокарциномами підшлункової залози.

Підвищена чутливість до препарату.

Гемцитабін повинен застосовувати тільки лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Рак жовчних проток.

Монотерапія. Дорослим. Рекомендована доза гемцитабіну - 1000 мг / м ^2, внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз в тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень проводити перерву. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін в поєднанні з цисплатином рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день циклу шляхом інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг / м ^2. Гемцитабін вводити в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослим. Рекомендована доза гемцитабіну 1000 мг / м ^2, шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід застосовувати в перший, восьмий і п'ятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин рекомендується призначати в дозі 70 мг / м ² в перший день після гемцитабіну або на другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін в поєднанні з паклітакселом рекомендовано вводити в такому режимі: паклітаксел (175 мг / м ²⁾ вводити в перший день протягом 3-годинної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг / м ²⁾ протягом 30-хвилинної інфузії в перший і восьмий день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшити з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну і паклітакселу у пацієнтів повинно бути абсолютна кількість гранулоцитів менше 1500 x 10 ⁶ / л.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнтам похилого віку. Рекомендована доза становить 1000 мг / м ^2, шляхом 30-хвилинної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослим. Рекомендована доза становить 1250 мг / м ² поверхні тіла шляхом інфузії протягом 30 хв в перший і восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин слід вводити рекомендована доза 75-100 мг / м ² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін в поєднанні з карбоплатином рекомендується вводити в дозах: гемцитабін 1000 мг / м ² шляхом 30-хвилинного вливання в перший і восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після введення гемцитабіну вводити карбоплатин в дозі забезпечує AUC 4 мг/мл · хв. Дозу препарату можна зменшувати кожного циклу або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг / м ^2, шляхом внутрішньовенного вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються з щотижневих ін'єкцій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов'язана з негематологічних токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити періодичне об'єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значній мірі (Ступінь III або IV), крім нудоти або блювоти, дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до наступної градації (поки токсичності не буде скоригована, від лікування слід утриматися).

Модифікація дози пов'язана з гематологічної токсичності.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують гемцитабін, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 x 10 ⁶ / л, а тромбоцитів - 100000 x 10 ⁶ / л.

Приготування розчину (і подальшого розведення, якщо це необхідно).

Для розчинення стерильного ліофілізату Цитогем застосовувати 0,9% розчин натрію хлориду для ін'єкцій без консервантів.

У відповідності зі значеннями розчинності максимальна концентрація для гемцитабина після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину і подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.
2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не менше 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний обсяг після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) і 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує обсяг заміщення ліофілізат. Збовтати, щоб розчинити. Можливо подальше розведення приготовленого розчину 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій без консервантів. Відповідне кількість лікарського препарату можна вводити відразу після приготування або ще розвести 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Отриманий розчин повинен бути від безбарвного до блідо-жовтого кольору прозорий вільний від видимих частинок.
3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміна забарвлення. При наявності сторонніх частинок розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до діючих вимог.

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г / м ² шляхом 30-хвилинної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У разі підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, в разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту в разі передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції, пов'язані з лікуванням гемцитабином: нудота, як з блювотою так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ і АСТ), а також лужної фосфатази спостерігалися в приблизно 60% пацієнтів; про протеинурию і гематурія повідомлялося приблизно у 50% пацієнтів; задишка спостерігалася в 10-40% пацієнтів (найбільша частота спостерігалася у хворих на рак легенів) алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25% пацієнтів, а у 10% вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Залежать від дози побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

З боку кровотворної та лімфатичної систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, повідомлялося про анемію, лейкопенія (пригнічення кісткового мозку найчастіше є по силі від незначного до помірного і більше впливає на кількість гранулоцитів) та тромбоцитопенія. Повідомлялося також про фебрильною нейтропенією і тромбоцитоз.

З боку травного mракmу. Нудота і нудота з блювотою (ці побічні реакції рідко вимагають зміни дозування і легко коригуються противорвотное засобами) діарея, стоматит і поява виразок у роті, запор, ішемічний коліт.

З боку травної системи. Підвищення рівня печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ) і аланін-амінотрансфераза (АLТ) підвищення рівня білірубіну серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального результату; підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (GGT), АЛКАЛІН-фосфатази та білірубіну.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія.

З боку нервової системи. Головний біль, сонливість, безсоння, випадки інсульту.

З боку видільної та сечостатевої системи. Помірна протеїнурія і гематурія, ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

З боку шкірu і підшкірних тканин. Висип, що супроводжувалися свербежем; облисіння, свербіж, пітливість, виразки та бульбашкові формування, лущення шкіри; важкі реакції, зокрема, десквамація і бульозні висипання; токсичний епідермальний синдром і синдром Стівенса-Джонсона.

З боку ресnіраторноі системи. Задишка, кашель, риніт, бронхоспазм (частіше легкий і минущий, але може виникнути необхідність парентерального лікування), інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів, дистрес-синдром у дорослих.

З боку опорно-рухового апарату. Болі в спині, біль у м'язах.

Загальні розлади. Дуже часто грипоподібні симптоми. Лихоманка, головний біль, озноб, біль у м'язах, астенія, відсутність апетиту, кашель, риніт, нездужання, пітливість і розлади сну; астенія і озноб як окремі симптоми; набряки, в тому числі периферичні (в тому числі на обличчі), що зникали з припиненням лікування; помірні шкірні реакції в місці ін'єкції.

З боку імунної системи. Анафілактоїдні реакції.

З боку серцево-судинної системи. Аритмії (частіше суправентикулярна за походженням), серцева недостатність, інфаркт міокарда, випадки клінічних проявів периферичного васкуліту і гангрени, випадки гіпотензії.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Радіотоксичність, «радіаційна пам'ять».

Постмаркетингові дані.

З боку нервової системи. Цереброваскулярні розлади.

Шлунково-кишковий тракт. Ішемічний коліт.

З боку ресnіраторноі системи. Повідомлялося про вплив на легені, іноді дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих). Етіологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються, слід розглянути можливість припинення лікування гемцитабином. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку видільної та сечостатевої системи. Клінічні дані, пов'язані з гемолітико-уремічний синдромом (HUS), відзначалися у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Введення препарату слід припинити при появі перших ознак будь-які докази мікроангіопатичною гемолітичної анемії, наприклад при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну, креатиніну сироватки крові, сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії і може з'явитися потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Випадки інфаркту міокарда аритмії, переважно суправентрикулярні.

З боку судин. Ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і підшкірних тканин. Важкі реакції з боку шкіри, наприклад десквамація і бульозні висипання; синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла.

З боку травної системи. Підвищення рівня печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ), гамма-глутамілтрансферази (GGT), АЛКАЛІН-фосфатаза і білірубін; серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального результату.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Реакції на опромінення.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітним слід уникати застосування гемцитабіну через потенційну загрозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад вроджені дефекти або інші дії на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому гемцитабина. Невідомо, чи проникає гемцитабін в грудне молоко, тому слід припинити годування груддю.

Вплив на фертильність. Гемцитабін викликав у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, що залежить від дози та схеми застосування препарату, але ніякого впливу на фертильність самок не спостерігалося.

Чоловікам не рекомендується планувати народження дітей під час лікування гемцитабином і протягом 6 місяців після терапії. З огляду на властивість гемцитабина викликати необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти

Даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ніяких досліджень по вивченню здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може викликати сонливість від легкого до помірного, особливо в поєднанні з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки побічні явища не зникнуть.

Супутня радіотерапія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінення.

Передклінічний і клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсібілізуючу активність. В одному випробуванні, де гемцитабін у дозі 1000 мг / м ² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом з терапевтичним опроміненням грудної клітини пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрожує життю пацієнта мукозиту, езофагіт і пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см ^3). Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну більше 7 днів до або після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення проходять або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про пошкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіт, коліт і пневмоніти) при застосуванні як з супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Спільне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини, в тому числі вакцина проти жовтої лихоманки, через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Чи не заморожувати.

Термін придатності - 2 роки.