Цитогем

Состав:

• действующее вещество: gemcitabine;
• 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1000 мг;
• вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид.

Форма выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (по 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства:

Лиофилизированная пористая масса или агрегат порошка, или сыпучий порошок белого или почти белого цвета во флаконах.

Фармакодинамика

Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S.

Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами. Во-первых, дифосфатных нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dСТР. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенциювання). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dСТР делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов в цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы могут устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепям ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончания цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Гемцитабин быстро выводится из плазмы крови, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2"-дезокси-2 ", 2"-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% внутривенно введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Гемцитабин и метаболиты dFdU это единственные соединения, обнаруженные в плазме крови, они составляют 99% связанных с препаратом продуктов, выделяемых с мочой. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Анализ фармакокинетических данных исследований одноразовых и многоразовых доз у различных групп населения показывают, что на объем распределения в значительной мере влияет пол. Эти эффекты являются следствием различия в концентрации гемцитабина в плазме крови и в интенсивности вывода (период полувыведения) из системы циркуляции. Общий клиренс находится в пределах от 40 л / ч / м ² до 130 л / ч / м ² и примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин. В случае рекомендованной продолжительности вливания период полувыведения составляет 32-94 мин.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с функциональным статусом «2».

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к препарату.

Гемцитабин должен применять только врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослым. Рекомендуемая доза гемцитабина - 1000 мг / м ² , внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю проводить перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослым. Гемцитабин в сочетании с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг / м². Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшить дозу с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослым. Рекомендуемая доза гемцитабина 1000 мг / м ² , путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует применять в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин рекомендуется назначать в дозе 70 мг / м ² в первый день после гемцитабина или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшить дозу с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослым. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м ² ) вводить в первый день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг / м ² ) в течение 30-минутной инфузии в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшить с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1500 x 10 ⁶ / л.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациентам пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м ² , путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослым. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг / м ² поверхности тела путем инфузии в течение 30 мин в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин следует вводить рекомендованная доза 75-100 мг / м ² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослым. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м ² путем 30-минутного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла после введения гемцитабина вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл · мин. Дозу препарата можно уменьшать каждого цикла или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг / м ² , путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности согласно следующей градации (пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы связана с гематологической токсичности.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 x 10 ⁶ / л, а тромбоцитов - 100000 x 10 ⁶ / л.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо).

Для растворения стерильного лиофилизата Цитогем применять 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При концентрациях более 40 мг / мл может быть неполное растворение препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон , содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, что также учитывает объем замещения лиофилизат. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор должен быть от бесцветного до бледно-желтого цвета прозрачный свободный от видимых частиц.
3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м ² путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались в примерно 60% пациентов; о протеинурию и гематурия сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась в 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких) аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимы побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем. Поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, сообщалось об анемии, лейкопения (угнетение костного мозга чаще всего является по силе от незначительного до умеренного и больше влияет на количество гранулоцитов) и тромбоцитопения. Сообщалось также о фебрильной нейтропенией и тромбоцитоз.

С стороны пищеварительного mракmу. Тошнота и тошнота с рвотой (эти побочные реакции редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотное средствами) диарея, стоматит и появление язв во рту, запор, ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня печеночных тестов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ) и аланин-аминотрансфераза (АLТ) повышение уровня билирубина серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу; повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT), АЛКАЛИН-фосфатазы и билирубина.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия.

Со стороны нервной системы. Головная боль, сонливость, бессонница, случаи инсульта.

Со стороны выделительной и мочеполовой системы. Умеренная протеинурия и гематурия, почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны шкирu и подкожных тканей. Сыпь, сопровождавшиеся зудом; облысение, зуд, потливость, язвы и пузырьковые формирования, шелушение кожи; тяжелые реакции, в частности, десквамация и буллезные высыпания; токсический эпидермальный синдром и синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ресnираторнои системы. Одышка, кашель, ринит, бронхоспазм (чаще легкий и преходящий, но может возникнуть необходимость парентерального лечения), интерстициальный пневмонит, отек легких, дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Боли в спине, миалгия.

Общие расстройства. Очень часто гриппоподобные симптомы. Лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, отсутствие аппетита, кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна; астения и озноб как отдельные симптомы; отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), что исчезали с прекращением лечения; умеренные кожные реакции в месте инъекции.

Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Аритмии (чаще суправентикулярная по происхождению), сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, случаи клинических проявлений периферического васкулита и гангрены, случаи артериальной гипотензии.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры. Радиотоксичность, «радиационная память».

Постмаркетинговые данные.

Со стороны нервной системы. Цереброваскулярные расстройства.

Со стороны пищеварительного тракта. Ишемический колит.

Со стороны ресnираторнои системы. Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром (ARDS) у взрослых). Этиология этих проявлений неизвестна. Если такие явления развиваются, следует рассмотреть возможность прекращения лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Со стороны выделительной и мочеполовой системы. Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (HUS), отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Случаи инфаркта миокарда аритмии, преимущественно суправентрикулярные.

Со стороны сосудов. Признаки периферических васкулитов и гангрена.

Со стороны шкирu и подкожных тканей. Тяжелые реакции со стороны кожи, например десквамация и буллезные высыпания; синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня печеночных тестов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ), гамма-глутамилтрансферазы (GGT), АЛКАЛИН-фосфатаза и билирубин; серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры. Реакции на облучение.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременным следует избегать применения гемцитабина через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или другие воздействия на развитие эмбриона или плода, течение гестации и постнатальное развитие. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема гемцитабина. Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко, поэтому следует прекратить кормление грудью.

Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось.

Мужчинам не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Дети

Данных исследований недостаточно для определения эффективности и безопасности применения гемцитабина детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Предклинический и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где гемцитабин в дозе 1000 мг / м ² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, эзофагит и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см ³ ). Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины, в том числе вакцина против желтой лихорадки, из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Срок годности - 2 года.