РІЛАСТ 500

Склад

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон (50 мл) містить 500 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію цитрат, дигідрат; полісорбат 80.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: Прозора рідина від блідо-жовтого до безбарвного кольору без часток, які можна спостерігати візуально.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ритуксимаб – це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани у міжклітинне середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, які призводять до лізису В-клітин. Можливі механізми ефекторно опосередкованого лізису клітин включають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ) унаслідок зв’язування з C1q і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним чи кількома Fcγ-рецепторами на поверхні гранулоцитів, макрофагів і природних клітин-кілерів. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Після введення першої дози ритуксимабу кількість периферичних В-клітин зменшувалася нижче нормального рівня. У пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісних захворювань крові, відновлення B-клітин відбувалося впродовж 6 місяців лікування і, як правило, поверталося до нормальних рівнів протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів таке відновлення могло тривати довше (в середньому 23 місяці після індукційної терапії).

У пацієнтів із ревматоїдним артритом відзначали негайне розщеплення В-клітин у периферичній крові після двох інфузій ритуксимабу по 1000 мг з інтервалом 14 днів. Число В-клітин у периферичній крові починає зростати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції у більшості пацієнтів спостерігалося до 40-го тижня як при монотерапії ритуксимабом, так і при лікуванні у комбінації з метотрексатом. У невеликої частки пацієнтів спостерігалося подовження періоду зменшення числа периферичних В-клітин до 2 років або більше після введення останньої дози ритуксимабу. У пацієнтів із гранулематозом з ангіопатією (ГПА) чи мікроскопічною ангіопатією (МПА) кількість В-клітин у периферичній крові зменшувалося до 2 і у більшості пацієнтів залишалася на цьому рівні до 6 місяців. Більшість пацієнтів (81 %) демонстрували ознаки відновлення числа В-клітин до > 10 клітин/мкл через 12 місяців; ця частка зростала до 87 % пацієнтів через 18 місяців.

Фармакокінетика

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м²) неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL2 ритуксимабу у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V1 (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Вік, стать і загальний стан пацієнта за шкалою ВООЗ не впливають на фармакокінетику ритуксимабу. Проведений аналіз дав змогу прогнозувати відсутність значного зменшення фармакокінетичної варіабельності внаслідок впливу будь-яких випробуваних незалежних змінних при корекції доз ритуксимабу.

Ритуксимаб, введений шляхом внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м² з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували ритуксимаб, зумовлював середню Cmax після четвертої інфузії, що складала 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня Cmax зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

У клінічному дослідженні, в якому брали участь діти з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокінетика вивчалася в підгрупі 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетичні параметри були порівнянними у двох групах (пацієнти віком ≥ 3 – 12 років та ≥ 12 – 2 у кожному з двох індукційних циклів (цикли 1 та 2) із наступним застосуванням однієї внутрішньовенної інфузії ритуксимабу у дозі 375 мг/м² у кожному консолідаційному циклі (цикли 3 та 4) максимальна концентрація була найвищою після четвертої інфузії (цикл 2) із геометричним середнім 347 мкг/мл із подальшим меншим геометричним середнім максимальної концентрації (цикл 4: 247 мкг/мл). При застосуванні цього режиму дозування підтримувалися такі найнижчі рівні: геометричне середнє 41,8 мкг/мл (предоза, цикл  2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (предоза, цикл 3; після 2 циклів) та 58,5 мкг/мл (предоза, цикл 4; після 3 циклів). Середній період напіввиведення у дітей віком від 3 років становив 26 днів.

Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ були подібні до таких, що спостерігалися у дорослих пацієнтів з НХЛ.

Для вікової групи ≥ 6 місяців – trough) у цій віковій групі з такою у групі ≥ 3 років (таблиця 1). Менший розмір пухлини на початковому рівні пов’язаний із вищою експозицією через менший кліренс, залежний від часу, однак системна експозиція, на яку впливає різний розмір пухлини, залишається в діапазоні експозиції, що була ефективною та мала прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 1. Прогнозовані фармакокінетичні параметри після режиму дозування ритуксимабу дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Вікова група	≥ 6 місяців –	≥ 3 –	≥ 12 –
Cmin (мкг/мл)	47,5 (0,01–179)	51,4 (0,00–182)	44,1 (0,00–149)
AUC1–4 цикли (мкг*день/мл)	13 501 (278–31070)	11 609 (135–31 157)	11 467 (110–27 066)

Результати наведені як медіана (мінімум – максимум); Cmin є предозою циклу 4.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

Ритуксимаб застосовували шляхом внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу 375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (Cmax) (N = 15) після п’ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м² становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу площа поверхні тіла і стать були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні показники пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок відсутні.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Cmax коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення Cmax було вищим на 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після першої інфузії для обох доз.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними із середньою Cmax у сироватці крові, що становила 369 мкг/мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення 19,2 дня.

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Дорослі

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м² щотижнево, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Максимальна концентрація впродовж перших 180 днів (Cmax), мінімальна концентрація на день 180 (C180) та кумулятивна площа під кривою впродовж 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10 302 (3 653–21 874) мкг/мл*дні відповідно. Фармакокінетичні показники ритуксимабу у дорослих пацієнтів з ГПA та MПA є подібними до тих, що спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом

Показання

Ріласт 500 показаний для лікування дорослих у таких випадках:

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

Ріласт 500 показаний для застосування дорослим пацієнтам із раніше не лікованими фолікулярними лімфомами III–IV стадії в комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія лікарським засобом Ріласт 500 показана дорослим пацієнтам із фолікулярними лімфомами після отримання відповіді на індукційну терапію.

Монотерапія лікарським засобом Ріласт 500 показана дорослим пацієнтам із фолікулярними лімфомами III–IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Ріласт 500 показаний для застосування дорослим пацієнтам із CD20-позитивною дифузною В-великоклітинною неходжкінською лімфомою у комбінації з режимом хіміотерапії CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Ріласт 500 у комбінації з хіміотерапією показаний для застосування дітям (віком ≥ 6 місяців –  

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

Препарат Ріласт 500 показаний для застосування пацієнтам із раніше не лікованим та рецидивним/рефрактерним ХЛЛ в комбінації з хіміотерапією. Наявні лише обмежені дані

щодо ефективності та безпечності застосування пацієнтам, які раніше отримували лікування моноклональними антитілами, в тому числі ритуксимабом, або пацієнтам із рефрактерністю до попереднього лікування ритуксимабом у комбінації з хіміотерапією.

Ревматоїдний артрит

Препарат Ріласт 500 показаний для застосування дорослим пацієнтам із тяжким ревматоїдним артритом (активна форма) у комбінації з метотрексатом у разі недостатньої ефективності або непереносимості лікування іншими хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами, у тому числі з лікуванням одним чи кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП).

У разі застосування в комбінації з метотрексатом препарат Ріласт 500 зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Препарат Ріласт 500 показаний для застосування дорослим пацієнтам з тяжкими формами активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА) у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії.

Протипоказання

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфоцитарному лейкозі

Гіперчутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при ревматоїдному артриті, гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічному поліангіїті.

Гіперчутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані про взаємодії препарату Ріласт 500 з іншими лікарськими засобами на сьогодні обмежені. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику препарату Ріласт 500.

Одночасне застосування з метотрексатом у хворих на ревматоїдний артрит не впливає на фармакокінетику препарату Ріласт 500.

У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл чи людських антихимеричних антитіл можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл з метою діагностики або лікування.

Після лікування препаратом Ріласт 500 283 пацієнти з ревматоїдним артритом отримували послідовну терапію із застосуванням біологічних хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів. Частота випадків клінічно значущих інфекцій на фоні лікування препаратом Ріласт 500 у цих пацієнтів становила 6,01 на 100 пацієнто-років порівняно з 4,97 на 100 пацієнто-років після лікування біологічними хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами.

Особливості застосування

Відстежування.

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко задокументована (або зазначена) в медичній картці пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Усім пацієнтам, які приймають препарат Ріласт 500 з приводу ревматоїдного артриту, гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту, при кожній інфузії необхідно видавати попереджувальні картки для пацієнтів. Попереджувальні картки містять важливу для пацієнтів інформацію з безпеки стосовно можливого ризику розвитку інфекцій, в тому числі прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

Після застосування препарату Ріласт 500 дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з летальним наслідком.

Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так – то чи можуть ці симптоми вказувати на ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається особлива увага щодо підозрілих на ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

При розвитку ПМЛ лікування препаратом Ріласт 500 необхідно остаточно припинити.

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії препаратом Ріласт 500 може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфоцитарний лейкоз

Інфузійні реакції.

Застосування препарату Ріласт 500 асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описаний нижче. Реакції не залежать від шляху введення препарату Ріласт 500 і можуть виникати при застосуванні будь-якої із двох лікарських форм (для внутрішньовенного та підшкірного введення).

Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при внутрішньовенному введенні препарату Ріласт 500, які виникали через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та риси синдрому лізису пухлини спостерігалися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерна виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів можливе їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥ 25 × 10⁹/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з хронічним лімфолейкозом), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається > 25 × 10⁹/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Інфузійні побічні реакції усіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500 (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»). Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії препарату Ріласт 500 і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Ріласт 500. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів.

В деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії препарату Ріласт 500 може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних лікарських засобів протягом 12 годин до введення цього препарату.

Симптоматика з боку серця. При лікуванні препаратом Ріласт 500 спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча Ріласт 500 в режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹/л та/або числом тромбоцитів менше 75 × 10⁹/л, оскільки досвід клінічного застосування препарату Ріласт 500 таким хворим обмежений. Ріласт 500 застосовували 21 пацієнту, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, при цьому явищ мієлотоксичності не спостерігалося.

Під час терапії із застосуванням препарату Ріласт 500 необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні, можуть розвиватися на фоні терапії препаратом Ріласт 500 (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування препарату Ріласт 500 пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію.

Обмежена інформація з одного дослідження за участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом свідчить, що лікування препаратом Ріласт 500 також може погіршувати наслідки первинного інфікування вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Ріласт 500 слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Ріласт 500 не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування препарату Ріласт 500 при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі надходили повідомлення про дуже рідкі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Ріласт 500 не вивчалася у пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфолейкозом, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували препарат Ріласт 500, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували препарат Ріласт 500 в режимі монотерапії, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-неоантигену (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти 76 % при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази). Зважаючи на подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводилося.

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування препаратом Ріласт 500.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Ріласт 500, лікування слід відмінити назавжди.

Діти. Існують лише обмежені дані щодо застосування дітям віком до 3 років.

Ревматоїдний артрит, гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Популяції пацієнтів з ревматоїдним артритом, які раніше не отримували лікування метотрексатом

Застосування препарату Ріласт 500 пацієнтам, які раніше не отримували лікування метотрексатом, не рекомендується, оскільки сприятливе співвідношення користі та ризику для цієї популяції не було встановлене.

Інфузійні реакції

Застосування препарату Ріласт 500 асоціюється із пов’язаними з інфузією реакціями, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Премедикацію, що полягає у введенні аналгетика/антипіретика та антигістамінного препарату, необхідно проводити перед кожною інфузією препарату Ріласт 500. Пацієнтам з ревматоїдним артритом премедикацію глюкокортикоїдами слід застосовувати перед кожною інфузією препарату Ріласт 500 з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Під час післяреєстраційного застосування препарату Ріласт 500 у пацієнтів з ревматоїдним артритом спостерігалися випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком. У пацієнтів з ревматоїдним артритом більшість інфузійних реакцій, зареєстрованих в клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими симптомами були алергічні реакції, які проявлялися у вигляді головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій знижувалася при наступних курсах лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції зазвичай мали оборотний характер при зменшенні швидкості чи перериванні інфузії препарату Ріласт 500 і застосуванні жарознижувальних, антигістамінних засобів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину чи бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необхідного втручання рекомендується тимчасове переривання або відміна лікування препаратом Ріласт 500. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю купірувані, інфузію можна поновити зі зменшенням швидкості на 50 % (наприклад зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Ріласт 500.

Дані з безпеки застосування препарату Ріласт 500 пацієнтам з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, спостерігалися випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Ріласт 500 слід зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими захворюваннями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення препарату Ріласт 500 може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід утриматися від застосування гіпотензивних лікарських засобів протягом 12 годин до інфузії цього препарату.

Інфузійні реакції у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом були подібні до таких, які спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом у ході клінічних досліджень (див. розділ «Побічні реакції»).

Кардіальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, були зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння і тріпотіння передсердь, серцевої недостатності і/чи інфаркту міокарда. Тому за станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати.

Інфекції

З огляду на механізм дії препарату Ріласт 500 і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування препаратом Ріласт 500. На фоні терапії препаратом Ріласт 500 можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат Ріласт 500 не слід призначати пацієнтам з гострими, тяжкими інфекціями (наприклад туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями) або пацієнтам зі значно ослабленим імунітетом (наприклад із дуже низьким рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипоказання»). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування препарату Ріласт 500 пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом Ріласт 500.

Пацієнтів, у яких спостерігаються симптоми інфекції після терапії препаратом Ріласт 500, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Ріласт 500 пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Дуже рідко повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) з летальним наслідком після застосування препарату Ріласт 500 для лікування ревматоїдного артриту та аутоімунних захворювань, у тому числі системного червоного вовчака і васкуліту.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з ревматоїдним артритом, гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримують препарат Ріласт 500.

У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Ріласт 500 слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Ріласт 500 не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу лікування препаратом Ріласт 500 слід визначати число нейтрофілів у крові, а також регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування і в разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Ріласт 500, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії препаратом Ріласт 500 лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта і дотримуватися чинних рекомендацій з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Ріласт 500.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Ріласт 500 не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Ріласт 500 або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, можна застосовувати вакцини, що не містять живих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді на вакцинацію. У ході рандомізованого дослідження пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували препарат Ріласт 500 і метотрексат, мали подібну частоту відповіді на введення анатоксину правця (39 % проти 42 %), знижену частоту відповіді на пневмококову полісахаридну вакцину (43 % проти 82 % принаймні до 2 серотипів пневмококових антитіл) та KHL-неоантиген (47 % проти 93 %) при проведенні вакцинації через 6 місяців після введення препарату Ріласт 500 порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування препаратом Ріласт 500, її слід завершити не менше ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікування препаратом Ріласт 500.

Із загального досвіду повторного лікування препаратом Ріласт 500 протягом одного року пацієнтів із ревматоїдним артритом відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. рneumoniae, грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правцевого анатоксину була загалом подібною до кількості пацієнтів на початку лікування.

Одночасне/послідовне застосування інших хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів пацієнтам з ревматоїдним артритом

Одночасне застосування препарату Ріласт 500 та протиревматичних препаратів, окрім згаданих в розділах, де описується показання ревматоїдний артрит та дозування, не рекомендується.

Дані клінічних досліджень є надто обмеженими, щоб на їх підставі можна було повною мірою оцінити безпеку послідовного застосування інших хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (в тому числі інгібіторів фактора некрозу пухлини та інших імунобіологічних засобів) після лікування препаратом Ріласт 500 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Доступні дані свідчать, що частота клінічно значущих інфекцій залишається незміненою при застосуванні таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували лікування із застосуванням препарату Ріласт 500, але за такими пацієнтами необхідно вести ретельне спостереження щодо ознак інфекцій, якщо після терапії препаратом Ріласт 500 застосовано біологічні засоби та/або хворобомодифікуючі протиревматичні препарати.

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Досвід застосування препарату Ріласт 500 пацієнтам за схваленими аутоімунними показаннями (див. розділ «Побічні реакції») свідчить про відсутність підвищення ризику злоякісних новоутворень, окрім тих, що асоціюються з основним аутоімунним захворюванням.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 2,3 ммоль (або 52,6 мг) натрію у флаконі 10 мл та 11,5 ммоль (або 263,2 мг) натрію у флаконі 50 мл, що еквівалентно 2,6 % (для флакона 10 мл) та 13,2 % (для флакона 50 мл) від рекомендованого ВООЗ максимального споживання натрію 2 г на добу для дорослих.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування протизаплідних засобів чоловіками та жінками

Зважаючи на тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії ритуксимабом.

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар’єр. Рівень В-лімфоцитів у новонароджених, матері яких отримували лікування ритуксимабом, не вивчався в клінічних дослідженнях. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу В-клітин та лімфопенію у деяких немовлят, матері яких отримували ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігались у дослідженнях на тваринах. Тому препарат ритуксимаб не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Імуноглобуліни класу IgG, що циркулюють у крові матері, потрапляють у грудне молоко, і ритуксимаб визначали в низьких концентраціях в грудному молоці жінок. З огляду на невизначеність клінічного значення цього явища для немовлят жінкам не слід годувати груддю в період лікування та протягом 12 місяців після закінчення лікування ритуксимабом.

Фертильність.

У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу ритуксимабу на здатність керувати автомобілем чи іншими механізмами не проводилися. Фармакологічні особливості та профіль побічних реакцій, зареєстрованих на сьогодні, вказують на те, що ритуксимаб не впливатиме або чинитиме незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Інфузії препарату Ріласт 500 слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Медикаментозна премедикація та профілактика.

Перед кожним введенням препарату Ріласт 500 слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування пацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Ріласт 500 не застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

Дітям із неходжкінською лімфомою слід проводити премедикацію із застосуванням парацетамолу та H1-антигістамінного засобу (дифенгідраміну чи еквівалентного препарату) за 30–60 хвилин до початку інфузії ритуксимабу. Окрім цього, слід вводити преднізолон (див. таблицю 2).

Хворим на ревматоїдний артрит премедикацію із застосуванням 100 мг метилпреднізолону внутрішньовенно слід завершити за 30 хвилин до інфузії препарату Ріласт 500, щоб знизити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

Пацієнтам із гранулематозом з поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом рекомендовано внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Ріласт 500 (останню дозу преднізолону можна ввести у той самий день, що і першу дозу препарату Ріласт 500). Надалі пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, з огляду на клінічну потребу) протягом та після застосування препарату Ріласт 500.

Профілактика пневмонії, спричиненої Рneumocystis jirovecii, рекомендується пацієнтам із ГПA/МПA під час та після лікування препаратом Maбтера^® відповідно до місцевих клінічних рекомендацій.

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську форму (саме для внутрішньовенного або підшкірного введення), яка була йому призначена.

Неходжкінська лімфома.

Фолікулярна неходжкінська лімфома.

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Ріласт 500 у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м² поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Ріласт 500 слід вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія.

Раніше не лікована фолікулярна лімфома.

Раніше не лікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Ріласт 500 призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Хворим з рецидивом/ рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Ріласт 500 призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8 інфузій).

Монотерапія.

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Рекомендована доза препарату Ріласт 500 при застосуванні як монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами ІІІ–IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом Ріласт 500 як монотерапії пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію препаратом Ріласт 500 з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома.

Препарат Ріласт 500 слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза препарату Ріласт 500 – 375 мг/м² поверхні тіла – вводиться в 1 день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування препарату Ріласт 500 у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Корекція дози в ході терапії.

Зменшувати дозу препарату Ріласт 500 не рекомендується. Якщо препарат Ріласт 500 вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфолейкоз.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом за 48 годин до початку інфузії препарату Ріласт 500 необхідно провести профілактику із застосуванням адекватної гідратації та засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини.

При кількості лімфоцитів більше 25 × 10⁹/л рекомендується призначення преднізону/преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією препарату Ріласт 500 з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів.

Рекомендована доза препарату Ріласт 500 у комбінації з хіміотерапією для раніше не лікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом становить 375 мг/м² поверхні тіла – вводиться в 0-й день першого циклу – з наступним введенням у дозі 500 мг/м² поверхні тіла – вводиться в 1-й день кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату Ріласт 500.

Ревматоїдний артрит.

Курс терапії препаратом Ріласт 500 складається з 2 внутрішньовенних введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза препарату Ріласт 500 становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступне введення препарату у дозі 1000 мг проводиться через 2 тижні.

Потреба у подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому разі повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт.

Рекомендована доза препарату Ріласт 500 з метою індукції ремісії гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

Дозування в особливих випадках

Діти.

Неходжкінська лімфома

Дітям віком ≥ 6 місяців – 2 площі поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. Корекція дози препарату Ріласт 500 (окрім за площею поверхні тіла) не потрібна.

Безпека та ефективність застосування препарату Ріласт 500 дітям віком ≥ 6 місяців –

Таблиця 2. Режим дозування препарату Ріласт 500 для дітей із неходжкінською лімфомою

Цикл	День лікування	Детальна інформація щодо введення
Префаза (COP)	Препарат Ріласт 500 не застосовується	-
Індукційний курс 1 (COPDAM1)	День 2 (відповідає дню 6 префази) Перша інфузія препарату Ріласт 500	Під час першого індукційного курсу преднізон застосовують як частину курсу хіміотерапії. Преднізон слід застосовувати до введення препарату Ріласт 500.
	День 1 Друга інфузія препарату Ріласт 500	Препарат Ріласт 500 слід вводити через 48 годин після першої інфузії препарату Ріласт 500.
Індукційний курс 2 (COPDAM2)	День 2 Третя інфузія препарату Ріласт 500	У другому індукційному курсі преднізон не застосовується під час введення препарату Ріласт 500.
	День 1 Четверта інфузія препарату Ріласт 500	Препарат Ріласт 500 слід вводити через 48 годин після третьої інфузії препарату Ріласт 500.
Консолідаційний курс 1 (CYM/CYVE)	День 1 П’ята інфузія препарату Ріласт 500	Преднізон не застосовують під час введення препарату Ріласт 500
Консолідаційний курс 2 (CYM/CYVE)	День 1 Шоста інфузія препарату Ріласт 500	Преднізон не застосовують під час введення препарату Ріласт 500.
Курс підтримувальної терапії 1 (M1)	Дні 25–28 консолідаційного курсу 2 (CYVE) Препарат Ріласт 500 не застосовують	Починають, коли після консолідаційного курсу 2 (CYVE) відбулося відновлення у периферичній крові АЧН до > 1,0 × 109/л та тромбоцитів до > 100 × 109 л.
Курс підтримувальної терапії 2 (M2)	День 28 курсу підтримувальної терапії 1 (M1) Препарат Ріласт 500 не застосовують	–
ANC – абсолютне число нейтрофілів; COP – циклофосфамід, вінкристин, преднізон; COPDAM – циклофосфамід, вінкристин, преднізон, доксорубіцин, метотрексат; CYM – цитарабін (арацитин, арa-C), метотрексат; CYVE – цитарабін (арацитин, арa-C), вепозид (VP16)

Таблиця 3. План лікування дітей із неходжкінською лімфомою: супутня хіміотерапія з препаратом Ріласт 500

План лікуван-ня	Стадія захворювання	Подробиці щодо введення
Група B	Стадія III з високим рівнем ЛДГ (> 2 × ВМН), Стадія IV без ураження ЦНС	Префаза з наступними 4 курсами: 2 індукційні курси (COPADM) із HDMTX 3 г/м2 та 2 консолідаційні курси (CYM)
Група C	група C1: BЛБ без ураження ЦНС, стадія IV&BЛБ з ураженням ЦНС із негативними результатами з СМР	Префаза з наступними 6 курсами: 2 індукційні курси (COPADM) з HDMTX 8 г/м², 2 консолідаційні курси (CYVE) і 2 курси підтримувальної терапії (M1 і M2)
	група C3: BЛБ з ураженням ЦНС, стадія IV із позитивними результатами з боку СМР
Послідовні курси слід застосовувати відразу після відновлення числа клітин крові та якщо стан пацієнта це дозволяє, за винятком курсів підтримувальної терапії, які застосовуються з інтервалами 28 днів.
BЛБ – лейкоз Беркітта (гострий лейкоз зі зрілих В клітин); СМР – спинномозкова рідина; ЦНС – центральна нервова система; HDMTX – метотрексат у високій дозі; LDH – лактатдегідрогеназа.

Хворі літнього віку (> 65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.

Спосіб введення.

Препарат Ріласт 500 вводять внутрішньовенно інфузійно (повільно) через окремий катетер.

Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляються і вдруге, слід серйозно обміркувати рішення стосовно припинення лікування у конкретному випадку.

Реакції легкої або помірної тяжкості, пов’язані з інфузією (див. розділ «Особливості застосування»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Подальші інфузії

Всі показання

Подальші інфузії препарату Ріласт 500 можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Діти.

Неходжкінська лімфома

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимально 50 мг/годину); швидкість інфузії можна збільшувати на 0,5 мг/кг/годину кожні 30 хвилин за умови відсутності гіперчутливості або інфузійних реакцій, максимально до 400 мг/годину.

Подальші інфузії

Подальші дози препарату Ріласт 500 можна вводити з початковою швидкістю 1 мг/кг/годину (максимально 50 мг/годину); швидкість інфузії можна збільшувати на 1 мг/кг/годину кожні 30 хвилин, максимально до 400 мг/годину.

Лише ревматоїдний артрит

Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфузії.

Якщо у пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи наступну інфузію препарату Ріласт 500 у дозі 1000 мг при введенні за стандартною схемою, другу та наступні інфузії препарату можна проводити із більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що і у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год – протягом наступних 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат можна вводити за цією схемою.

Пацієнтам із клінічно значимими серцево-судинними захворюваннями, в тому числі аритмією, або тим, у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість інфузії.

Правила приготування і зберігання розчину

Препарат Ріласт 500 постачається у стерильних без консервантів апірогенних флаконах для одноразового використання.

Для приготування препарату Ріласт 500 до введення застосовують стерильні голку і шприц.

Набирають потрібну кількість препарату Ріласт 500 в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок або зміни забарвлення.

Приготований інфузійний розчин препарату Ріласт 500 зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС і протягом 12 годин при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин потрібно використати негайно.

Якщо препарат не використовується відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C і лише тоді, коли приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Не спостерігалась несумісність між лікарським засобом Ріласт 500 та полівінілхлоридними або поліетиленовими пакетами або інфузійними системами.

Передозування

Досвід застосування препарату Ріласт 500 у дозах, вищих за схвалені для внутрішньовенного введення, у клінічних дослідженнях обмежений. На цей час найвища внутрішньовенна доза препарату Ріласт 500, що була досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м²). Цю дозу було застосовано у клінічному дослідженні зі збільшенням дози пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

У разі передозування слід негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта.

В ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п’ять випадків передозування ритуксимабом. У трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 1,8 г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.

Побічні реакції

Досвід застосування з приводу неходжкінської лімфоми і хронічного лімфоцитарного лейкозу в дорослих.

Резюме профілю безпеки.

Загальний профіль безпеки застосування препарату Ріласт 500 при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували препарат Ріласт 500 або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози препарату Ріласт 500.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) протягом клінічних досліджень спостерігалися приблизно у 30–55 % пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були:

- реакції, пов’язані з інфузією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини);

- інфекції;

- явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії препаратом Ріласт 500 або при комбінованому застосуванні з хіміотерапією. У кожній групі за частотою побічні реакції подано у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і

Інфекції та інвазії: дуже часті – бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; поодинокі – серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті – анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті – порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові; частота невідома – пізня нейтропенія³.

Порушення з боку імунної системи: дуже часті – інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часті – підвищена чутливість; поодинокі – анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома – гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.

Психічні порушення: нечасті – депресія, нервовість.

Неврологічні порушення: часті – парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті – спотворення смаку; рідкісні – периферична нейропатія, параліч лицевого нерва⁵; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁵.

Порушення з боку органів зору: часті – порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні – тяжка втрата зору⁵.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: часті – дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома – втрата слуху⁵.

Кардіальні порушення: часті – інфаркт міокарда^{4, 6}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі – тяжкі захворювання серця^{4, 6}; рідкісні – серцева недостатність^{4, 6}.

Судинні порушення: часті – артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні – васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті –бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті – астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі – інтерстиціальне захворювання легень⁷; рідкісні – дихальна недостатність⁴; частота невідома – легеневі інфільтрати.

Шлунково-кишкові порушення: дуже часті – нудота; часті – блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті – здуття живота; рідкісні – шлунково-кишкова перфорація⁷.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – свербіж, висипання, алопеція*; часті – кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)⁷.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні – ниркова недостатність⁴.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; поодинокі – біль у місці інфузії.

Обстеження: дуже часті – зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥ 3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).

¹ В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб–флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁴ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялось про випадки з летальним наслідком.

⁵ Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час до декількох місяців після завершення терапії препаратом Ріласт 500.

⁶ Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁷ В тому числі випадки з летальним наслідком.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їхня частота була такою ж або нижчою в групі лікування препаратом Ріласт 500 порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ріласт 500 індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат Ріласт 500. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500 як монотерапію. Більш висока частота інфекцій загалом, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування препаратом Ріласт 500 протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом Ріласт 500 повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції – першу появу, реактивацію чи загострення, – у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Ріласт 500 у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500 у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Ріласт 500, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай такі відхилення були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування препаратом Ріласт 500 протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб–CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC 12 %), нейтропенія (ритуксимаб–циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19 % при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500 з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. В дослідженнях за участю раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 × 10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування препаратом Ріласт 500 у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату Ріласт 500. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі FC.

У дослідженнях препарату Ріласт 500 за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом Ріласт 500 у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500, порівняно з частотою

Органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні порушення

Під час лікування (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування за схемою R-CHOP та мали фактори ризику щодо серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів 3-го чи 4-го ступенів з боку нервової системи була низькою як в дослідженні першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC).

Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/ синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500 для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків препарат Ріласт 500 призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування препаратом Ріласт 500 при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (

Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в публікаціях) спостерігалося у дітей, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були летальними.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія препаратом Ріласт 500)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до такої у молодших пацієнтів (≥ 65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Ріласт 500, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія препаратом Ріласт 500)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (

Досвід застосування дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Резюме профілю безпеки

Багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії LMB (Lymphome Malin B) з або без застосування препарату Ріласт 500 було проведено за участю дітей (віком ≥ 6 місяців –

Загалом 309 дітей отримували препарат Ріласт 500 та були включені в популяційний аналіз безпеки. Діти, рандомізовані у групу хіміотерапії LMB із препаратом Ріласт 500 або включені в частину дослідження з однією групою, отримували препарат Ріласт 500 у дозі 375 мг/м² площі поверхні тіла та сумарно одержали шість внутрішньовенних інфузій препарату Ріласт 500 (по дві в кожному з двох індукційних курсів та по одній у кожному з двох консолідаційних курсів за схемою LMB).

Профіль безпеки препарату Ріласт 500 у дітей (віком ≥ 6 місяців –

Досвід застосування у терапії ревматоїдного артриту

Резюме профілю безпеки.

Загальний профіль безпеки препарату Ріласт 500 при ревматоїдному артриті визначений на основі даних клінічних досліджень, а також даних післяреєстраційного спостереження.

Профіль безпеки препарату Ріласт 500 у пацієнтів з ревматоїдним артритом середнього і тяжкого ступеня підсумовано в наведеному нижче розділі. В клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курси лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація з безпеки, зібрана в ході постреєстраційного спостереження, відображає очікуваний профіль небажаних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях застосування препарату Ріласт 500 (див. розділ «Особливості застосування»).

Додатково до метотрексату (10–25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг препарату Ріласт 500, розділені двотижневим інтервалом. Інфузії препарату Ріласт 500 проводили після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізон внутрішньо протягом 15 днів.

Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Найбільш частими побічними реакціями, що виникали у звʼязку з прийомом препарату Ріласт 500, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у клінічних дослідженнях становила 23 % під час першої інфузії і зменшувалася при наступних інфузіях. Серйозні інфузійні реакції були непоширеними (0,5 % пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу при лікуванні ревматоїдного артриту, в ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування») та реакцію по типу сироваткової хвороби.

Інфекції та інвазії: дуже часті – інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часті – бронхіт, синусит, гастроентерит, епідермофітія стоп; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, реактивація гепатиту В.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часті – нейтропенія¹; поодинокі – пізня нейтропенія²; рідкісні – реакція по типу сироваткової хвороби.

Кардіальні порушення: поодинокі – стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні – тріпотіння передсердь.

Порушення з боку імунної системи/ загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – інфузійні реакції³ (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив’янка, подразнення слизової оболонки горла, гарячі припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, біль у ротовій порожнині та глотці, периферичний набряк, еритема); нечасті – інфузійні реакції³ (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція).

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперхолестеринемія.

Неврологічні порушення: дуже часті – головний біль; часті – парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – алопеція; рідкісні – синдром Стівенса – Джонсона⁵, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Психічні порушення: часті – депресія, тривожність.

Шлунково-кишкові порушення: часті – диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – артралгія/ м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.

Обстеження: дуже часті – зниження рівня IgM⁴; часті – зниження рівня IgG⁴.

¹ Частота категорії розрахована на основі лабораторних даних, зібраних у рамках рутинного лабораторного моніторингу в клінічних дослідженнях.

² Частоту категорії взято з післяреєстраційних даних.

³ Реакції, що спостерігалися під час або протягом 24 годин після інфузії. Також див. нижче «Інфузійні реакції». Пов’язані з інфузією реакції можуть виникати в результаті гіперчутливості та/або через механізм дії препарату.

⁴ Включаючи спостереження, зібрані під час рутинного лабораторного моніторингу.

⁵ У тому числі летальні випадки.

Багаторазові курси лікування

Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота усіх побічних реакцій після першого курсу лікування препаратом Ріласт 500 була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції, при цьому усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.

Опис окремих побічних реакцій.

Інфузійні реакції

Найбільш частими побічними реакціями після введення препарату Ріласт 500 під час клінічних досліджень були інфузійні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, у 1135 (36 %) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція, при цьому у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування препаратом Ріласт 500. Частота інфузійних реакцій зменшується під час наступних інфузій. У клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менше ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій 4-го ступеня згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС) та випадків смерті у результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Кількість випадків 3-го ступеня за СТС та інфузійних реакцій, що призвели до відміни лікування, знижувалася з курсами та була рідкою, починаючи з 3-го курсу. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Під час післяреєстраційного застосування препарату Ріласт 500 повідомлялося про випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком.

У дослідженні безпеки більш швидкого введення препарату Ріласт 500 за участю хворих на ревматоїдний артрит (РА) пацієнтам із РА середнього або тяжкого ступеня в активній стадії, у яких не виникало серйозних інфузійних реакції протягом першої досліджуваної інфузії або впродовж 24 годин після неї, дозволялося вводити препарат шляхом 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявністю в анамнезі серйозних інфузійних реакцій на біологічні препарати для лікування РА виключалися із дослідження. Частота, тип та тяжкість інфузійних реакцій узгоджувалися із отриманими раніше даними. Серйозних інфузійних реакцій не спостерігалось.

Інфекції

Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500. Інфекції були переважно легкими та помірними за тяжкістю і включали, головним чином, інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування препаратом Ріласт 500 не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялося під час клінічних досліджень із подібною частотою у групах лікування препаратом Ріласт 500 та контрольних групах.

Зареєстровано випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після застосування препарату Ріласт 500 для лікування аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, в тому числі системний червоний вовчак та васкуліт).

Зареєстровано випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Також повідомлялося про окремі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусом гепатиту В, у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Ріласт 500 (див. розділ «Особливості застосування»).

Явища з боку серцево-судинної системи

Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.

Неврологічні явища

Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Нейтропенія

При застосуванні препарату Ріласт 500 повідомлялося про випадки нейтропенії, більшість з яких була транзиторного і легкого або помірного ступеня тяжкості. Нейтропенія може спостерігатися через декілька місяців після застосування препарату Ріласт 500 (див. розділ «Особливості застосування»).

В плацебо-контрольованих періодах клінічних досліджень у 0,94 % (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27 % (2/731) пацієнтів групи плацебо розвинулась тяжка нейтропенія.

Про нейтропенічні явища, включаючи тяжку пізню нейтропенію і персистуючу нейтропенію, рідко повідомлялося під час післяреєстраційного застосування. Деякі з цих явищ асоціювалися з летальними інфекціями.

Реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були летальними.

Відхилення лабораторних показників від норми

Гіпогаммаглобулінемія (рівень IgG або IgМ нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Ріласт 500. Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgМ (див. розділ «Особливості застосування»).

Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в публікаціях) спостерігалося у дітей, які отримували лікування препаратом Ріласт 500, іноді такі випадки були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Ріласт 500 при терапії гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту

В клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту 99 пацієнтів отримували лікування препаратом Ріласт 500 (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.

Нижче вказано побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500, і з більшою частотою, ніж у групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: периферичний набряк (16 %).

Розлади з боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючий лишай (5 %), назофарингіт (5 %).

Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6 %).

Розлади з боку обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5 %).

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).

Розлади з боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).

Психічні розлади: безсоння (14 %).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеність носа (6 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).

Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12 %), припливи (5 %).

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

У дослідженні 1 ГПА/МПА (дослідження індукції ремісії у дорослих) інфузійні реакції визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування препаратом Ріласт 500 і у 12 % з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ріласт 500 застосовувався у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекції

У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 197–285) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування препаратом Ріласт 500 була пневмонія (4 %).

Злоякісні новоутворення

У дослідженні 1 ГПА/МПА частота злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ріласт 500 у клінічному дослідженні ГПА та МПА, становила 2 на 100 пацієнто-років на загальну для всіх пацієнтів дату закриття дослідження (коли закінчився період спостереження для останнього пацієнта). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

У дослідженні 1 ГПА/МПА явища з боку серця виникали з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 149–470) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

Неврологічні явища

Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час післяреєстраційного застосування препарату Ріласт 500 у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування препаратом Ріласт 500. У дослідженні 1 ГПА/МПА на місяці 6 у групі препарату Ріласт 500 у 27 %, 58 % та 51 % пацієнтів із нормальними рівнями імуноглобулінів на початковому рівні були низькі рівні IgA, IgG та IgM відповідно, порівняно з 25 %, 50 % та 46 % у групі циклофосфаміду. У пацієнтів з низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення частоти загальних інфекцій або серйозних інфекцій.

Нейтропенія

У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24 % пацієнтів у групі препарату Ріласт 500 (один курс) та у 23 % пацієнтів у групі циклофосфаміду розвивалася нейтропенія 3 або більш високого ступеня за критеріями CTC. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували препарат Ріласт 500. Вплив багаторазових курсів лікування препаратом Ріласт 500 на розвиток нейтропенії не вивчався в клінічних дослідженнях у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були летальними.

Термін придатності

2 роки 6 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в зовнішній картонній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготований розчин стабільний впродовж 24 годин при температурі 2–8 °C і далі впродовж 12 годин при кімнатній температурі.

Упаковка

Флакони по 500 мг/50 мл № 1 в картонній коробці. Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Гетеро Біофарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Су. Но. 458 (част.), ТCІІС-Формулейшен СЕЗ, Полепаллі (Віледж), Джадчерла (Мандал), Махабубнагар (Дістрікт) - 509 301, Телангана, Індія.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України