РОЛАСТ 500

Состав

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба;

Другие составляющие: натрия хлорид; натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бледно-желтого до бесцветного цвета без частиц, которые можно наблюдать визуально.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01X С02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, являющиеся гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозиллированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточную среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, приводящие к лизису В-клеток. Возможные механизмы эффекторно опосредованного лизиса клеток включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания с C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими Fcγ-рецепторами на поверхности гранулоцитов, макрофагов и природных клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

После введения первой дозы ритуксимаба количество периферических В-клеток снижалось ниже нормального уровня. У пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных заболеваний крови, восстановление B-клеток происходило в течение 6 месяцев лечения и, как правило, возвращалось к нормальным уровням в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов такое восстановление могло длиться дольше (в среднем 23 месяце после индукционной терапии).

У пациентов с ревматоидным артритом отмечалось немедленное расщепление В-клеток в периферической крови после двух инфузий ритуксимаба по 1000 мг с интервалом 14 дней. Число В-клеток в периферической крови начинает возрастать с 24-й недели, а признаки обновления популяции у большинства пациентов наблюдалось до 40-й недели как при монотерапии ритуксимабом, так и при лечении в комбинации с метотрексатом. У небольшой части пациентов наблюдалось удлинение периода уменьшения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимаба. У пациентов с гранулематозом с ангиопатией (ГПА) или микроскопической ангиопатией (МПА) количество В-клеток в периферической крови уменьшалось до 2 и у большинства пациентов оставалось на этом уровне до 6 месяцев. Большинство пациентов (81%) демонстрировали признаки восстановления числа В-клеток до 10 клеток/мкл через 12 месяцев; эта доля росла до 87% пациентов через 18 месяцев.

Фармакокинетика

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон ⁰ ) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2 ,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² внутривенно раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м ² ) и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м ² ) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Возраст, пол и общее состояние пациента по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Проведенный анализ позволил прогнозировать отсутствие значительного уменьшения фармакокинетической вариабельности в результате воздействия любых испытуемых независимых переменных при коррекции доз ритуксимаба.

Ритуксимаб, введенный путем внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м ² с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, предопределял среднюю Cmax после четвертой инфузии6 ,5 до 996,6 мкг/мл. Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² путем внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мк/8 мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

В клиническом исследовании, в котором принимали участие дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сравнимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – 12 лет и ≥ 12 – 2 в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) с последующим применением одной внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² в каждом консолидации. (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наивысшей после четвертой инфузии (цикл 2) с геометрическим средним 347 мкг/мл с последующим меньшим геометрическим средним максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). : геометрическое среднее 41,8 мкг/мл (предоза, цикл 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (предоза, цикл 3; после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (предоза, цикл 4; после 3 циклов) Средний период полувыведения у детей от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были подобны наблюдавшимся у взрослых пациентов с НХЛ.

Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – trough) в этой возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на начальном уровне связан с более высокой экспозицией из-за меньшего клиренса, зависимого от времени, однако системная экспозиция, на которую влияет разный размер опухоли, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозировки ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Возрастная группа	≥ 6 месяцев –	≥ 3 –	≥ 12 –
Cmin (мкг/мл)	47,5 (0,01–179)	51,4 (0,00–182)	44,1 (0,00–149)
AUC1–4 цикла (мкг*день/мл)	13 501 (278–31070)	11 609 (135–31 157)	11 467 (110–27 066)

Результаты приведены как медиана (минимум – максимум); Cmin является предозой цикла 4.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Ритуксимаб применяли путем в/в инфузии: первая доза цикла 375 мг/м ² была повышена до 500 мг/м ² каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м ² составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,6 л/сутки), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренса, чем пациенты женского пола. Связанные с полом отличия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной внутри исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными со средней Cmax в сыворотке крови и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м ² еженедельно, установил, что средний термин полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116–0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в первые 180 дней (Cmax), минимальная концентрация в день 180 (C180) и кумулятивная площадь под кривой в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/ мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10 302 (3 653–21 874) мкг/мл*дни соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у взрослых пациентов с ГПA и MПA подобны тем, что наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Показания

Риласт 500 показан для лечения взрослых в следующих случаях:

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Риласт 500 показан для применения взрослым пациентам с ранее не леченными фолликулярными лимфомами III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия лекарственным средством Риласт 500 показана взрослым пациентам с фолликулярными лимфомами после получения ответа на индукционную терапию.

Монотерапия лекарственным средством Риласт 500 показана взрослым пациентам с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентными к химиотерапии или находящимся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Риласт 500 показан для применения взрослым пациентам с CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомой в комбинации с режимом химиотерапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Риласт 500 в комбинации с химиотерапией показан для применения детям (возраст ≥ 6 месяцев –

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Препарат Риласт 500 показан для применения пациентам с ранее не леченным и рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ в комбинации с химиотерапией. Имеются только ограниченные данные

Относительно эффективности и безопасности применения пациентам, ранее получавшим лечение моноклональными антителами, в том числе ритуксимабом, или пациентам с рефрактерностью до предварительного лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Препарат Риласт 500 показан для применения взрослым пациентам с тяжелым ревматоидным артритом (активная форма) в комбинации с метотрексатом в случае недостаточной эффективности или непереносимости лечения другими болезномодифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе с лечением одним или несколькими ингибиторами фактора не .

При применении в сочетании с метотрексатом препарат Риласт 500 уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Препарат Риласт 500 показан для применения взрослым пациентам с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии.

Противопоказания

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе

Гиперчувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Данные о взаимодействии препарата Риласт 500 с другими лекарственными средствами на сегодняшний день ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Риласт 500.

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Риласт 500.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

После лечения препаратом Риласт 500 283 пациенты с ревматоидным артритом получали последовательную терапию с применением биологических болезнедимофицирующих противоревматических препаратов. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Риласт 500 у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнемодифицирующими противоревматическими препаратами.

Особенности применения

Отслеживание.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской карточке пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Риласт 500 по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Риласт 500 очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да – то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Риласт 500 необходимо прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Риласт 500 вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфоцитарный лейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Риласт 500 ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности описан ниже. Реакции не зависят от введения препарата Риласт 500 и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом при внутривенном введении препарата Риласт 500, которые возникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, ожесточенности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Об.

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×10 ⁹ /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особо тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25× ¹⁰⁹ /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500 (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Риласт 500 и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Риласт 500. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цито. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Риласт 500 может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных лекарственных средств в течение 12 ч до введения препарата.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом Риласт 500 наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя Риласт 500 в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5× ¹⁰⁹ /л и/или числом тромбоцитов менее 75× ¹⁰⁹ /л, поскольку опыт клинического применения препарата Рила ограничен. Риласт 500 применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии препаратом Риласт 500 необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом Риласт 500 (см. «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса применения препарата Риласт 500 пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Риласт 500, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Риласт 500 также может ухудшать последствия первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риласт 500 следует проводить скрининговый анализ ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риласт 500 не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и проводить согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Риласт 500 при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Риласт 500 не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Риласт 500, можно использовать вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, которые получали препарат Риласт 500 в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%). KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Ввиду сходства между обоими заболеваниями можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae , грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения препаратом Риласт 500.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риласт 500, лечение следует отменить навсегда.

Дети. Существуют только ограниченные данные по применению детям до 3 лет.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение препарата Риласт 500 пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Риласт 500 ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Премедикацию, заключающуюся во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Риласт 500 с целью уменьшения инфузии препарата Риласт 500. применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения препарата Риласт 500 у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, было легкой или умеренной степенью тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головных болей, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Риласт 500 и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риласт 500. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, можно возобновить инфузию с уменьшением скорости на 50% (например со 100 мг/ч до 50 мг). год).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения препарата Риласт 500.

Данные по безопасности применения препарата Риласт 500 пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риласт 500 следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами. время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Риласт 500 может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных лекарственных средств в течение 12 ч до инфузии препарата.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Риласт 500 и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом Риласт 500. На фоне терапии препаратом Риласт 500 могут развиваться серьезные инфекции, в том числе числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Риласт 500 не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. Противопоказания). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения препарата Риласт 500 пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риласт 500.

Пациентам, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Риласт 500, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риласт 500 пациентов следует повторно обследовать в отношении любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения препарата Риласт 500 для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих препарат Риласт 500.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Риласт 500 следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Препарат Риласт 500 не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и проводить согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риласт 500 следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риласт 500, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Риласт 500 врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риласт 500.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Риласт 500 не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риласт 500 или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Риласт 500, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие препарат Риласт 500 и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину. пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Риласт 500 по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если необходимость вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Риласт 500, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Риласт 500.

Из общего опыта повторного лечения препаратом Риласт 500 в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae , гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом похоже.

Одновременное/последовательное применение других болезнемодифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Риласт 500 и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются показания ревматоидный артрит и дозировка, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезномодифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Риласт 500 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными» средствами и другими видами взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Риласт 500, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение по признакам инфекций, если после терапии препаратом Риласт 500 применены биологически. и/или болезнемодифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Опыт применения препарата Риласт 500 пациентам с одобренными аутоиммунными показаниями (см. раздел «Побочные реакции») свидетельствует об отсутствии повышения риска злокачественных новообразований, кроме ассоциирующихся с основным аутоиммунным заболеванием.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе 50 мл, что эквивалентно 2,6% (для флакона 10 мл) и 13,2% (для флакона 50 мл) от рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия 2 г/сутки для взрослых.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

При длительном задержке ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому препарат ритуксимаб не следует назначать беременным, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в низких концентрациях в грудном молоке женщин. Учитывая неопределенность клинического значения этого явления для грудных детей женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом.

Фертильность.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных сегодня, указывают на то, что ритуксимаб не будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Инфузии препарата Риласт 500 следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная премедикация и профилактика .

Перед каждым введением препарата Риласт 500 следует проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риласт 500 не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с неходжкинской лимфомой следует проводить премедикацию с применением парацетамола и H1-антигистаминного средства (дифенгидрамина или эквивалентного препарата) за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме этого, следует вводить преднизолон (см. таблицу 2).

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Риласт 500, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Риласт 500 (последнюю дозу преднизолона в день 500). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и снижать дозу как можно скорее, учитывая клиническую потребность) в течение и после применения препарата Риласт 500.

Профилактика пневмонии, вызванной Рneumocystis jirovecii , рекомендуется пациентам с ГПA/МПA во время и после лечения препаратом ^Maбтера в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (именно для внутривенного или подкожного введения), которая была ему предназначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м ² поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Риласт 500 следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия .

Раньше не лечена фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риласт 500 назначают в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода. годы (в общей сложности 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риласт 500 назначают в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (в среднем 8 инфузий).

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома .

Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ–IV стадий, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м ² поверхности тела инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риласт 500 в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Риласт 500 по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м ² поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 4 недель.

Диффузная В-большеклеточная неходжкинская лимфома .

Препарат Риласт 500 следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 – 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Риласт 500 в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Снижать дозу препарата Риласт 500 не рекомендуется. Если препарат Риласт 500 вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Риласт 500 необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25 × ¹⁰⁹ /л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата Риласт 500 с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла – с последующим введением в дозе 500 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риласт 500.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Риласт 500 состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг производится через 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 нед после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых за этот период времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит .

Рекомендуемая доза препарата Риласт 500 с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м ² поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Дозировка в особых случаях

Дети .

Неходжкинская лимфома

Детям старше 6 месяцев – 2 площади поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии. Коррекция дозы препарата Риласт 500 (кроме площади поверхности тела) не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Риласт 500 детям ≥ 6 месяцев –

Таблица 2. Режим дозирования препарата Риласт 500 для детей с неходжкинской лимфомой

Цикл	День лечения	Подробная информация по вводу
Префаза (COP)	Препарат Риласт 500 не применяется.	-
Индукционный курс 1 (COPDAM1)	День 2 (соответствует дню 6 префазы) Первая инфузия препарата Риласт 500	При первом индукционном курсе преднизон применяют как часть курса химиотерапии. Преднизон следует применять для введения препарата Риласт 500.
	День 1 Вторая инфузия препарата Риласт 500	Препарат Риласт 500 следует вводить через 48 ч после первой инфузии препарата Риласт 500.
Индукционный курс 2 (COPDAM2)	День 2 Третья инфузия препарата Риласт 500	Во втором индукционном курсе преднизон не применяется при введении препарата Риласт 500.
	День 1 Четвертая инфузия препарата Риласт 500	Препарат Риласт 500 следует вводить через 48 ч после третьей инфузии препарата Риласт 500.
Консолидационный курс 1 (CYM/CYVE)	День 1 Пятая инфузия препарата Риласт 500	Преднизон не применяют при введении препарата Риласт 500
Консолидационный курс 2 (CYM/CYVE)	День 1 Шестая инфузия препарата Риласт 500	Преднизон не применяют при введении препарата Риласт 500.
Курс поддерживающей терапии 1 (M1)	Дни 25–28 консолидационного курса 2 (CYVE) Препарат Риласт 500 не применяют	Начинают, когда после консолидационного курса 2 (CYVE) произошло восстановление в периферической крови АЧН до > 1,0 × 10 9 /л и тромбоцитов до > 100 × 10 9 л.
Курс поддерживающей терапии 2 (M2)	День 28 курса поддерживающей терапии 1 (M1) Препарат Риласт 500 не применяют	–
ANC – абсолютное число нейтрофилов; COP – циклофосфамид, винкристин, преднизон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин (арацитин, арa-C), метотрексат; CYVE – цитарабин (арацитин, арa-C), вепозид (VP16)

Таблица 3. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия с препаратом Риласт 500

План лечения	Стадия заболевания	Подробности о вводе
Группа B	Стадия III с высоким уровнем ЛДГ (>2×ВМН), Стадия IV без поражения ЦНС	Префаза со следующими 4 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с HDMTX 3 г/м 2 и 2 консолидационных курса (CYM)
Группа C	Группа C1: BЛБ без поражения ЦНС, стадия IV&BЛБ с поражением ЦНС с отрицательными результатами с СМР	Префаза со следующими 6 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с HDMTX 8 г/м², 2 консолидационных курса (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и M2)
	Группа C3: BЛБ с поражением ЦНС, стадия IV с положительными результатами со стороны СМР
Последовательные курсы следует применять сразу после восстановления числа клеток крови и если состояние пациента это позволяет, за исключением курсов поддерживающей терапии, применяемых с интервалами 28 дней.
BЛБ – лейкоз Беркитта (острый лейкоз из зрелых клеток); СМР – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система; HDMTX – метотрексат в высокой дозе; LDH – лактатдегидрогеназа.

Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода .

Препарат Риласт 500 вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обсудить решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препарата Риласт 500 можно начинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/час); скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг/час каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, максимально до 400 мг/час.

Последующие инфузии

Последующие дозы препарата Риласт 500 можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг/час (максимально 50 мг/час); Скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг/час каждые 30 минут, максимально до 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риласт 500 в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Риласт 500 поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Для приготовления препарата Риласт 500 для введения применяют стерильные иглу и шприц.

Набирают нужное количество препарата Риласт 500 в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Риласт 500 сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 12 ч при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалась несовместимость между лекарственным средством Риласт 500 и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми пакетами или инфузионными системами.

Передозировка

Опыт применения препарата Риласт 500 в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза препарата Риласт 500, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м ² ). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции

Опыт применения по поводу неходжкинской лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых.

Резюме безопасности.

Общий профиль безопасности применения препарата Риласт 500 при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали препарат Риласт 500 либо в качестве монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Риласт 500, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы препарата Риласт 500.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) в течение клинических исследований наблюдались примерно у 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были:

- реакции, связанные с инфузией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли);

- инфекции;

- явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии препаратом Риласт 500 или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и

Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит ^В1 ; единичные – серьезные вирусные инфекции ² , пневмоциcтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения ³ .

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции ⁴ , ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов ⁴ , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией ⁴ .

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : нечастые – депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажения вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва ⁵ ; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности ⁵ .

Со стороны органов зрения : частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения ⁵ .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха ⁵ .

Кардиальные нарушения: частые – инфаркт миокарда ^{4, 6} *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца ^{4, 6} ; редкие – сердечная недостаточность ^{4, 6} .

Сосудистые нарушения : частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые – бронхоспазм ⁴ , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких ⁷ ; редкие – дыхательная недостаточность ⁴ ; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения : очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация ⁷ .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) ⁷ .

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : редкие – почечная недостаточность ⁴ .

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – лихорадка, озноб, астения, головные боли; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность ⁴ *; единичные – боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака (NCI)).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Риласт 500.

⁶ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно с связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Риласт 500 по сравнению с контрольными группами): токсическое влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головные боли, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, диартению признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Риласт 500 индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Риласт 500. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат Риласт 500. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Риласт 500 в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Риласт 500 сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении, – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Риласт 500 в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших препарат Риласт 500 в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Риласт 500, который вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно такие отклонения были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Риласт 500 в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин) 24 % по сравнению с CVP 14 %, R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. получали только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, не йтропения была длительной (т. е. число нейтрофилов оставалось ниже 1×10 ⁹ /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т. е. число нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42 дня после лечения препаратом Риласт 500 в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях от частоты возникновения анемии. Сообщалось об частных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Риласт 500. схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Риласт 500 с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере к исходному уровню в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Риласт 500 у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших препарат Риласт 500, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Риласт 500, по сравнению с частотой

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), которые получали лечение по схеме R-CHOP и имели факторы риска сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла Лечение развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств 3-й или 4-й степеней со стороны нервной системы была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного. заболевание (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/ синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Риласт 500 для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Риласт 500 назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения препаратом Риласт 500 при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Риласт 500, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Субпопуляция пациентов (монотерапия препаратом Риласт 500)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к таковой у младших пациентов (≥ 65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Риласт 500, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия препаратом Риласт 500)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (

Опыт применения детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Резюме профиля безопасности

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с или без применения препарата Риласт 500 было проведено с участием детей (возраст ≥ 6 месяцев)

В общей сложности 309 детей получали препарат Риласт 500 и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом Риласт 500 или включенные в часть исследования с одной группой, получали препарат Риласт 500 в дозе 375 мг/м ² площади поверхности тела и суммарно получили шесть внутривенных инфузий препарата Риласт 500 (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одному в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).

Профиль безопасности препарата Риласт 500 у детей (возраст ≥ 6 месяцев –

Опыт применения в терапии ревматоидного артрита

Резюме безопасности.

Общий профиль безопасности препарата Риласт 500 при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Риласт 500 у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Риласт 500 (см. «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Риласт 500, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Риласт 500 проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней.

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100) и В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими в связи с приемом препарата Риласт 500, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% во время первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. Особенности применения) и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения ¹ ; одиночные – поздняя нейтропения ² ; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции ³ (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, , тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отек, эритема); нечастые – инфузионные реакции ³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редки – синдром Стивенса – Джонсона ⁵ , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения : частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – артралгия/ мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgM ⁴ ; частые – снижение уровня IgG ⁴ .

¹ Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

² Частота категории взята из послерегистрационных данных.

³ Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 ч после инфузии. См. также. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизм действия препарата.

⁴ Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к наблюдаемому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Риласт 500 была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще наблюдались инфузионные реакции (чаще во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Риласт 500 во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения. уменьшается при следующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени при СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалось с курсами и было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Риласт 500 сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Риласт 500 с участием больных ревматоидным артритом (РА) пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось в путем 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с ранее полученными данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, являвшихся серьезными или требовавших внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Риласт 500 не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения препаратом Риласт 500 и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Риласт 500 для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусом гепатита В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Риласт 500 (см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата Риласт 500 сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых было транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Риласт 500 (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Риласт 500. Не наблюдалось повышение общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. раздел «О.

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Риласт 500, иногда такие случаи были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Риласт 500 при терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 99 пациентов получали лечение препаратом Риласт 500 (375 мг/м ² один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших препарат Риласт 500, и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Со стороны обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боли в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

В исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Риласт 500 и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Риласт 500 применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составила примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197–285) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом Риласт 500 была пневмония (4%).

Злокачественные новообразования

В исследовании 1 ГПА/МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом Риласт 500 в клиническом исследовании ГПА и МПА, составила 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании 1 ГПА/МПА явления со стороны сердца возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149–470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения препарата Риласт 500 у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Риласт 500. В исследовании 1 ГПА/МПА в группе 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на начальном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В исследовании 1 ГПА/МПА у 24% пациентов в группе препарата Риласт 500 (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Риласт 500. Влияние многократных курсов лечения препаратом Риласт 500 на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Срок годности

2 года 6 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °C и далее в течение 12 ч при комнатной температуре.

Упаковка

Флаконы по 500 мг/50 мл №1 в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Гетеро Биофарма Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.

Су. Но. 458 (част.), ТCІІС-Формулейшен СЭЗ, Полепалли (Виледж), Джадчерла (Мандал), Махабубнагар (Дистрикт) – 509 301, Телангана, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины