Не ходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих
Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.
Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози ритуксимабу.
Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30- 55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30-50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.
Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).
Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані у категорії «частота невідома».
Інфекції та інвазії: дуже часті — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; поодинокі — серйозні вірусні інфекції2, пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, рідкісні — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті — нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті — анемія, панцитоніенія*, гранулоцитопенія*; нечасті — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні — транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові3; частота невідома — пізня нейтропенія3.
З боку імунної системи: дуже часті — інфузійні реакції4, ангіоневротичний набряк; часті — підвищена чутливість; поодинокі — анафілаксія; рідкісні — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів4, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома — гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією4.
Порушення обміну речовин, метаболізму: часті — гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.
Психічні порушення: нечасті — депресія, нервовість.
З боку нервової системи: часті — парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті — спотворення смаку; рідкісні — периферична нейропатія, параліч лицевого нерва5; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості5.
З боку органів зору: часті — порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні — тяжка втрата зору5.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часті — дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома — втрата слуху5.
З боку серця: часті — інфаркт міокарда4 і 6 *, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі — тяжкі захворювання серця4 і 6; рідкісні — серцева недостатність4 і 6.
З боку судин: часті — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті — бронхоспазм4, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті — астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі — інтерстиціальне захворювання легень7; рідкісні — дихальна недостатність4; частота невідома — легеневі інфільтрати.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — нудота; часті — блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запорі, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті — здуття живота; рідкісні — шлунково-кишкова перфорація7.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — свербіж, висипання, алопеція*; часті — кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)7.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — м’язовий гігіертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.
З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні — ниркова недостатність4.
Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті — гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність4*; поодинокі — біль у місці інфузії.
Обстеження: дуже часті — зниження рівня IgG. Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).
1 В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC(ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.
2 Також див. розділ «Інфекції» нижче.
3Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.
4Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. В рідких випадках повідомлялось про випадки з летальним наслідком.
5Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.
6Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.
7В тому числі випадки з летальним наслідком.
Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.
Під час клінічних досліджень більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1-2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіперте-нзію. артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузіях і становила <1 % пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом.
Опис окремих побічних реакцій
Інфекції
Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70-80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.
Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимабі Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення — у деяких випадках з детальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою RFC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін. циклофосфамід). Прогресування саркоми Калоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.
Побічні реакції з боку крові
У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія — у 1,1 %, а тромбоцитопенія — у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1 %, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. У дослідженнях ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб-СНОР 88 % порівняно з СНОР 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC 12 %), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19 % при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. В дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 х 109/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 х 109/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж— через чотири тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом (Binet) більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі FC.
У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою <1 % в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4го ступенів, переважно надшлуночкової аритмії’, наприклад тахікардії та миготіння/г-ріпотіння передсердь., була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %) порівняно з групою лікування за схемою CHOP (3 пацієнти, 1,5 %). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CНOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC).
Органи дихання
Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.
Неврологічні порушення
Під час лікування (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою CHOP спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерною) захворювання (3 % для схеми лікування R.-FC, 3 % для схеми лікування FC).
Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.
Рівні IgG
У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (<7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60 % у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % після 2 років).
Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Реакції з боку шкіри
Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (>65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).
Високе пухлинне навантаження
У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.
Повторне лікування
Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомляли про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).
Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (≥65 років)
Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).
Ритуксимаб у терапії ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ у дітей
Профіль безпеки ритуксимабу у дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше не лікованою запущеною СD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ. Додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до збільшення ризику деяких подій, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з тільки хіміотерапією.
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт
Індукція ремісії у дорослих
В клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.
Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у >5 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб, і з більшою частотою ніж в групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).
З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).
Загальні розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16 %).
З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %).
Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючий лишай (5 %), назофарингіт (5 %).
Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6 %).
Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5 %).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість, у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).
З боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).
Психічні розлади: безсоння (14 %).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеність носа (6 %). З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).
Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12 %), припливи (5 %).
Підтримуюча терапія у дорослих
У додатковому клінічному дослідженні 57 пацієнтів з тяжким активним гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом при ремісії захворювання отримували ритуксимаб для підтримки ремісії.
Нижче вказані побічні реакції, які спостсріїаїлися у >5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб для підтримуючого лікування гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічного поліангіїту, та з більшою частотою ніж в групі порівняння.
Інфекції та інвазії: бронхіт (14 %), риніт (5 %).
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9 %), грипоподібні симптоми (5 %), периферичні набряки (5 %).
З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (7 %).
З боку органів дихання: грудної клітки та середостіння: задишка (9 %).
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції (12 %).
Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі «Опис окремих побічних реакцій».
Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. В цілому, у 4 % пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались побічні реакції, щопризводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій в групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.
Найчастішими побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією та інфекціями.
У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97 пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом отримували лікування ритуксимабом (в середньому, 8 інфузій [діапазон 1-28]) протягом до 4 років відповідно до стандартної практики та за оцінками лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом. Жодних нових побічних реакцій не зафіксовано.
Діти
Відкрите дослідження з однією групою було проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з б-місячної фази індукції ремісії з мінімальним періодом спостереження протягом 18 місяців, загалом до 4,5 років. Під час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялось також супутнє лікування іншими імуносупресивними засобами.
Побічними реакціями вважались явища, що виникали з частотою ≥ 10 %, у тому числі: інфекції (17 пацієнтів [68 %] на фазі індукції реміісії; 23 пацієнти [92 %] протягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60 %] на фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68 %] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16 %] на фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20 %] протягом загального періоду дослідження). Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому на фазі індукції ремісії.
Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА дорослого віку.
Окремі побічні реакції
Інфузійні реакції
Інфузійні реакції в клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом і у 12 % з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовувалася у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.
Під час клінічного дослідження підтримуючої терапії у 7/57 (12 %) пацієнтів в групі ритуксимабу відзначалась щонайменше одна інфузійна реакція. Частота інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9 %) та зменшилась при наступних інфузіях (< 4 %). Всі інфузійні реакції були слабкого або помірного ступеня тяжкості та більшість з них включали порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння, а також реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини відповідно до системно-органного класу.
У клінічному випробуванні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлені інфузійні реакції спостерігались переважно при першій інфузії (8 пацієнтів [32 %]), а потім з часом зменшувались із кількістю інфузій ритуксимабу (20 % при другій інфузії, 12 % при третій інфузіїта 8 % при четвертій інфузіі). Найчастішими симптомами інфузійних реацій, про які повідомлялося на фазі індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та пірексія (8 % для кожного симптому). Спостережувані симптоми інфузійних реакцій були подібні до симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій були 1 та 2 ступеню; зареєстровано 2 несерйозні інфузійні реакції З ступеня, а інфузійні реакції 4 або 5 ступеню не виникали. Повідомлялося про 1 серйозну інфузійну реакцію 2 ступеня (генералізований набряк, який минув при лікуванні) у одного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).
Інфекції
Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 197 285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом була пневмонія (4 %).
Під час клінічного дослідження підтримуючої терапії у 30/57 (53 %) пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались інфекції. Частота розвитку інфекцій всіх ступенів тяжкості була однаковою в усіх групах лікування. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості. Найчастіше спостерігались інфекції в групі лікування ритуксимабом і включали інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізуючий лишай. Частоти інфекцій, що були серйозними, була однаковою в обох групах лікування (близько 12 %). Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.
У клінічному випробуванні за участю дітей з тяжким активним ГПА та МПА 91 % із зареєстрованих інфекцій були несерйозними та 90 % були легкими або помірними.
Найчастішими інфекціями на загальній фазі були такі: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48 %), грип (24 %), кон'юнктивіт (20 %), назофарингіт (20 %), інфекції нижніх дихальних шляхів (16 %), синусит (16 %), вірусні ІВДШ (16 %), інфекції вуха (12 %), гастроентерит (12 %), фарингіт (12 %), інфекції сечовивідних шляхів (12 %). Серйозні інфекції були зареєстровані у 7 пацієнтів (28 %) і включали грип (2 пацієнти [8 %]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8 %]) як найбільш часто повідомлювані явища.
Злоякісні новоутворення
В клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень в клінічному дослідженні у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.
У клінічному випробуванні за участю дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячноrо періоду спостереження не реєструвались.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
В клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 149-470) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервші 3-15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні явища
Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Реактивація гепатиту В
Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.
Гіпогаммаглобулінемія
Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувався після зниження рівня IgA, IgG або IgM. Через 6 місяців в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом в групі лікування ритуксимабом у 27 %, 58 % і 51 % пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну спостерігалося зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25 %, 50 % і 46 % в групі циклофосфаміду. В клінічному дослідженні підтримуючої терапії не спостерігалося значних відмінностей між двома досліджуваними групами пацієнтів щодо рівня загального імуноглобуліну, IgA, IgG або IgM.
У клінічному випробуванні за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3/25 (12 %) паціснтів відзнач. алась rіпогаммаrлобулінемія, у 18 пацієнтів (72 %) - тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче нижньої межі норми протягом принаймні 4 місяців) (з них у 15 пацієнтів також спостерігалось тривале зниження рівня IgM). Трос пацієmів отримували внутрішньовенну терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівня lgG та IgM до підвищеного ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Нейтропенія
В клінічному дослідженні індукції ремісії у 24 % пацієнтів в групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23 % пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб.
В клінічному дослідженні підтримуючої терапії частота розвитку нейтропенії всіх ступенів становила 0 % в групі ритуксимабу порівняно з 5 % в групі азатіоприну.
Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Вульгарна пухирчатка
Резюме профілю безпеки в ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2
Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження фази З за участю пацієнтів з пухирчаткою, в яке було включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих до групи ритуксимабу. Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг в/в в 1-й день дослідження, а другу дозу 1000 мг в/в на 15-й день дослідження. Підтримуючі дози 500 мг в/в застосовувались через 12 та 18 місяців. Пацієнти могли приймати 1000 мг в/в в момент рецидиву.
У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багато центрове дослідження для оцінки ефективності та безпеки ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) у пацієнтів з помірною та тяжкою ВП, що потребували пероральноrо застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з ВП отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мr внутрішньовенно в день 1, потім 1000 мr внутрішньовенно в день 15, з повтором на 24 і 26 тижні) протягом 52 тижнів.
Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою співпадав з таким у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.
Перелік побічних реакцій
Побічні реакції, представлені нижче являли собою побічні реакції, які спостерігались з частотою ≥ 5 % у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥ 2 % абсолютній різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою греднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції.
Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки під час проведення клінічного дослідження до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції.
Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-ro місяця та ВПдослідження 2 до 52-гo тижня:
Інфекції-та інвазії: дуже часті -інфекції верхніх дихальних шляхів; часті -герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, герпес слизової оболонки ротової порожнини, кон'юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часті - папілома шкіри.
Психічні розлади: дуже часті -стійкий депресивний розлад, часті -великий депресивний розлад, дратівливість.
З боку нервової системи: дуже часті -головний біль, часті -запаморочення
З боку серця: часті -тахікардія.
З боку шлунково-кишкового тракту: часті - біль у верхній частині живота.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті-алопеція, часті - свербіж, кропив'янка, порушення з боку шкіри.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті - біль у м'язах та кістках, артралгія, біль у спині.
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часті - втома, астенія, пірексія.
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті -інфузійні реакції (58 %).
Інфузійні реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що спостерігались у день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий артеріальний тиск, нудоту, астенію і болі.
Найчастішими інфузійними реакціями ВП-дослідження 2 були задишка, еритема, гіпергідроз, припливи, гіпотонія/низький артеріальний тиск та висип.
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні реакції
Під час ВП-дослідження 1 інфузійні реакції були частими (58 %). Майже всі інфузійні реакції біли слабкого або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких спостерігались інфузійні реакції, становила 29 % (11 пацієнтів), 40 % (15 пацієнтів), 13 % (5 пацієнтів), та 10 % (4 пацієнтів) після першої, другої, третьої та четвертої інфузії, відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які спостерігались у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом. У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час першої інфузії, та їх частота зменшувалась при подальших інфузіях: у 17,9 %, 4,5 %, 3 % та 3 % пацієнтів відзначались інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно. У 11/15 пацієнтів, які перенесли принаймні одну інфузійну реакцію, вони були 1 або 2 ступеня тяжкості. У 4/15 пацієнтів повідомлялось про інфузійні реакції ≥ 3 ступеня, що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів спостерігались серйозні (небезпечні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні.
Інфекції
Під час ВП-дослідження 1 у чотирнадцяти пацієнтів (37 %) в групі ритуксимабу зафіксовані інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42 %) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У трьох пацієнтів (8 %) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбозі, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У одного пацієнта (3 %) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).
У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7 %) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У б пацієнтів (9 %) в групі ритуксимабу були зареєстровані серйозні інфекції.
Відхилення лабораторних показників від норми
У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто спостерігалось минуще зменшення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені внутрішньовенною інфузією метилпреднізолону під час премедикації. Також часто спостерігалось зниження рівня lgG, а зниження рівня IgM -дуже часто, однак свідчень про підвищення ризику серйозних інфекцій внаслідок цих явищ не було.
