Торвакард таблетки вкриті плівковою оболонкою по 40мг 3 блістера по 10шт

Фармакодинаміка. аторвастатин - селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, яка є ферментом, обмежує швидкість реакції, відповідає за конверсію 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму а до мевалоната - попередника стеролов, в тому числі хс. тг і хс в печінці инкорпорируются в ЛПДНЩ і вивільняються в плазму крові для доставки в периферичні тканини. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецептором з високою афінності до ЛПНЩ (ЛПНЩ рецепторів).

Аторвастатин знижує концентрацію холестерину та концентрацію ліпопротеїнів в плазмі крові, пригнічуючи ГМГ-КоА-редуктазу і, відповідно, біосинтез холестерину в печінці та збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підсилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує утворення ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до вираженого і стійкого підвищення активності рецепторів ЛПНЩ, обумовлює сприятливі якісні зміни циркулюючих часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує ХС ЛПНГ у осіб з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією - групи пацієнтів, які не завжди відповідають на терапію ліпідознижуюча лікарськими засобами.

У дослідженні за оцінкою дозозалежності ефекту показано, що аторвастатин знижує концентрацію загального холестерину (30-46%), ХС ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну B (34-50%) і ТГ (14-33%), обумовлюючи при цьому вариабельное підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну A1. Ці результати справедливі та для осіб з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несумісними формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з інсуліннезалежний цукровий діабет.

Підтверджено, що зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B обумовлює зниження ризику серцево-судинних подій і серцево-судинної смертності.

Фармакокінетика

Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується після прийому всередину; C _max в плазмі крові досягається протягом 1-2 год. Ступінь абсорбції аторвастатину зростає пропорційно прийнятій дозі. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину в таблетках, покритих оболонкою, становила 95-99% біодоступності препарату в розчині для перорального прийому. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить ≈12%, а системна доступність інгібуючої активності препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази становить ≈30%. Низький рівень системної доступності обумовлений пресистемним кліренсом препарату в слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і / або пресистемним метаболізмом в печінці (ефект «першого проходження» через печінку).

Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального застосування. C _max досягається через 1-2 ч. Ступінь всмоктування зростає пропорційно дозі аторвастатину. При прийомі таблеток аторвастатину, вкритих плівковою оболонкою, їх біодоступність у порівнянні з розчином для перорального застосування становить 95-99%. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 12%, а системна доступність інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і / або біотрансформацією при першому проходженні через печінку.

Розподіл. Середній обсяг розподілу аторвастатину становить ≈381 л. Аторвастатин на 98% зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується під впливом цитохрому P450 3A4 до орто- і парагідроксильованих похідних і в інші продукти β-окислення. Крім інших шляхів біотрансформації, ці продукти в подальшому піддаються глюкуронідації. В умовах іn vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну її пригнічення аторвастатином. Приблизно 70% циркулюючої інгібуючої активності препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази забезпечується активними метаболітами.

Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та / або внепеченочного метаболізму. Однак препарат, ймовірно, не піддається ентерогепатичній рециркуляції. Середній Т _½ аторвастатину з плазми крові становить близько 14 год. Т _½ ингибиторной активності препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 год за рахунок наявності активних метаболітів.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти похилого віку: концентрація в плазмі крові аторвастатину і його активних метаболітів у здорових осіб похилого віку вище, ніж у пацієнтів молодого віку, водночас гіполіпідемічні ефекти порівнянні з такими у пацієнтів молодших вікових груп.

Пацієнти дитячого віку: у відкритому 8-тижневому дослідженні пацієнти педіатричної групи І стадії статевого розвитку за Таннера (n = 15) і ≥ІІ стадії статевого розвитку за Таннера (n = 24) у віці 6-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і вихідним рівнем ХС ЛПНГ ≥4 ммоль / л отримували аторвастатин відповідно по 5 або 10 мг в жувальних таблетках, або 10 і 20 мг в таблетках, покритих оболонкою, 1 раз на добу. У популяційної моделі фармакокінетики аторвастатину єдиною значущою коваріатой була маса тіла. Уявний кліренс аторвастатину після перорального прийому в педіатричній групі пацієнтів був подібний до такого у дорослих, коли дані були аллометрічно масштабовані по масі тіла. При всіх рівнях експозиції аторвастатину і o-гідроксіаторвастатіна зазначалося послідовне зниження рівнів ХС ЛПНЩ і загального холестерину.

Пол: концентрації аторвастатину і його активних метаболітів у чоловіків і жінок відрізняються (жінки: C _max вище на ≈20% і AUC нижче на ≈10%). Ці відмінності не мали клінічного значення, що зумовило відсутність будь-яких клінічно значущих відмінностей між ефектами препарату по відношенню до ліпідів у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність: захворювання нирок не впливає на концентрацію в плазмі крові або частота серцевих аторвастатину і його активних метаболітів і на їх вплив на ліпіди.

Печінкова недостатність: у пацієнтів з хронічним алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) концентрація в плазмі крові аторвастатину і його активних метаболітів істотно підвищується (C _max майже в 16 разів, а AUC - в 11 разів).

Поліморфізм по гену SLOC1B1. Печінковий захоплення всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортера OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом за геном SLCO1B1 існує ризик збільшення експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу (див. Особливості застосування). Поліморфізм по гену, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоційований зі зростанням AUC аторвастатину в 2,4 рази в порівнянні з такою в осіб, які не мають цього варіанту генотипу (c.521TT). Також у цих пацієнтів можливо генетично обумовлене порушення печінкового захоплення аторвастатину. Можливі наслідки для ефективності препарату невідомі.

гіперхолестеринемія

Торвакард застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і тригліцеридів у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, в тому числі сімейною гіперхолестеринемією (гетерозиготна форма) або комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (відповідає типу IIa і IIb за класифікацією Фредриксона), у випадках, коли дієта та інші немедикаментозні заходи не дають належного ефекту.

Торвакард також застосовують для зниження рівня загального холестерину і ХС ЛПНЩ у дорослих і дітей віком старше 10 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до іншого ліпідознижуючої терапії (наприклад аферез ЛПНЩ) або у разі, коли ці методи терапії неможливі.

Вторинна профілактика серцево-судинних подій у пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних подій на тлі корекції інших факторів ризику.

Перед початком терапії препаратом Торвакард необхідно визначити рівень гіперхолестеринемії на фоні відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також провести лікування інших захворювань. під час лікування пацієнтам необхідно дотримуватися стандартної антіхолестеріновой дієти.

Дозу коригують індивідуально в залежності від вихідних показників рівня ХС ЛПНГ, цілі лікування та досягнутого терапевтичного ефекту у пацієнта.

Зазвичай початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу. Змінювати дозу слід через інтервали тривалістю ≥4 тижнів. Максимальна доза - 80 мг 1 раз на добу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія

У більшості випадків достатньо застосовувати 10 мг 1 раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект - через 4 тижні. Позитивні зміни підтримують шляхом тривалого застосування.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія

Лікування починають з дози 10 мг аторвастатину 1 раз на добу. Дозу підбирають індивідуально і коригується кожні 4 тижні до досягнення добової дози 40 мг. Після цього дозу можна підвищити до максимальної добової дози 80 мг або призначити посилюють секрецію жовчних кислот в комбінації з аторвастатином в дозі 40 мг 1 раз на добу.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 10-80 мг 1 раз на добу. У таких пацієнтів аторвастатин застосовують як доповнення до інших ліпідознижуюча терапевтичних заходів (наприклад аферез ЛПНЩ) або у разі, коли ці методи лікування неможливі.

Профілактика серцево-судинних захворювань

У клінічних випробуваннях з вивчення можливості проведення первинної профілактики доза становила 10 мг/добу. Для досягнення цільового рівня ХС ЛПНГ, зазначеного в існуючих посібниках, може виникнути потреба в застосуванні препарату в більш високих дозах.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові. Тому немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з печінковою дисфункцією Торвакард слід застосовувати з обережністю. Торвакард протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Ефективність та безпечність застосування препарату у пацієнтів у віці від 70 років, які приймають препарат у рекомендованих дозах, подібні до таких в загальній групі пацієнтів.

Застосування у дітей

Гіперхолестеринемія. Застосовувати препарат у дітей повинні тільки лікарі, які мають досвід лікування гіперліпідемії в педіатрії; при цьому у пацієнтів необхідно регулярно виконувати повторні оцінки прогресу лікування.

Для пацієнтів у віці від 10 років рекомендована доза аторвастатину становить 10 мг/добу з титруванням до 20 мг/добу. Титрування у пацієнтів цієї вікової категорії слід здійснювати з урахуванням індивідуальної відповіді на препарат і його переносимості. Дані щодо безпеки застосування препарату в педіатричних групах пацієнтів, які отримували його в дозі 20 мг, що відповідає ≈0,5 мг/кг маси тіла, до сих пір обмежені.

Досвід застосування препарату у дітей віком 6-10 років обмежений (див. Фармакодинаміка), тому аторвастатин не показаний для лікування у пацієнтів цієї вікової категорії.

Інші лікарські форми / концентрації препарату можуть бути більш прийнятними для цієї групи пацієнтів.

Спосіб застосування

Торвакард призначений для перорального прийому. Кожну дозу аторвастатину приймають одноразово в будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату.

Захворювання печінки в активній фазі або тривале підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові (в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) невстановленого генезу.

Вагітність, період годування груддю, у жінок репродуктивного віку, які не використовують належні заходи контрацепції.

Згідно з базою даних плацебо-контрольованих досліджень по вивченню аторвастатину, в якій об'єднані дані 16 066 пацієнтів (8755 брали аторвастатин, а 7311 - плацебо), які брали досліджувані препарати протягом в середньому 53 тижнів, скасування досліджуваного препарату через побічні ефекти була у 5 , 2% пацієнтів, що приймали аторвастатин, в порівнянні з 4% пацієнтів, що приймали плацебо.

Нижче представлений профіль побічних реакцій аторвастатину.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій: часто (≥1 / 100, 1/10); нечасто (≥1 / 1000, 1/100); рідко (≥1 / 10 000, 1/1000); дуже рідко (≤1 / 10 000).

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто - алергічні реакції; дуже рідко - анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні порушення: часто - гіперглікемія; нечасто - гіпоглікемія, збільшення маси тіла, відсутність апетиту.

З боку психіки: нечасто - нічні кошмари, безсоння.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - запаморочення, парестезії, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко - периферична нейропатія.

З боку органу зору: нечасто - нечіткість зору; рідко - порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто - шум / дзвін у вухах; дуже рідко - випадання волосся.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея; нечасто - блювання, біль у верхньому і нижньому відділах живота, відрижка, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто - гепатит; рідко - холестаз; дуже рідко - печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - кропив'янка, шкірний висип, свербіж, алопеція; рідко - ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, в тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - біль у м'язах, біль у суглобах, біль в кінцівках, м'язові спазми, припухлість суглобів, біль в спині; нечасто - біль в шиї, м'язова слабкість; рідко - міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендопатія; іноді - розрив сухожилля.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко - гінекомастія.

Загальні порушення і реакції в місці введення: нечасто - загальне нездужання, астенія, біль у грудній клітці, периферичні набряки, підвищена стомлюваність, пірексія.

Результати досліджень: часто - патологічні зміни функції печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові; нечасто - наявність лейкоцитів у сечі.

Лабораторні дослідження: як і при застосуванні інших інгібіторів ГМК-КоА-редуктази, у пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалося підвищення активності трансаміназ в плазмі крові. Ці явища легкі, минущі та не вимагають відміни лікування. Клінічно значущі (в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові відзначалися у 0,8% пацієнтів, які отримували аторвастатин. У всіх пацієнтів ці підвищення були дозозалежними та мали зворотний розвиток.

В ході клінічних досліджень підвищення рівня КФК, що перевищує верхню межу норми в 3 рази, зазначалося у 2,5% пацієнтів, які отримували аторвастатин, так само, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Рівні, що перевищували верхню межу норми в 10 разів, спостерігалися у 0,4% пацієнтів, які отримували аторвастатин.

При застосуванні окремих статинів повідомлялося про такі побічні реакції:

• сексуальна дисфункція;
• депресія;
• окремі випадки інтерстиціальних захворювань легенів, особливо при тривалій терапії.

діти

База клінічних даних щодо безпеки застосування препарату включає дані щодо безпеки застосування препарату у 249 пацієнтів педіатричної категорії, які отримували аторвастатин, з яких 7 пацієнтів були у віці 6 років, 14 пацієнтів - у віці 6-9 років і 228 пацієнтів - у віці 10-17 років.

З боку нервової системи: часто - головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - біль в животі.

Результати досліджень: часто - підвищений рівень АлАТ і КФК в крові.

З огляду на доступні на сьогоднішній день дані, можна очікувати, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть подібними до таких у дорослих. Дані щодо безпеки застосування препарату при тривалому прийомі у дітей досі обмежені.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Жінки репродуктивного віку під час прийому препарату повинні використовувати належні методи контрацепції (див. Побічна дія).

Торвакард протипоказаний в період вагітності (див. Побічна дія). Безпека застосування препарату в період вагітності не оцінювалася. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у вагітних не виконувалися. Надходили окремі повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей, що піддавалися впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази внутрішньоутробно. За результатами експериментальних досліджень на тваринах показана токсичність препарату по відношенню до репродуктивної функції.

Прийом аторвастатину вагітної може знизити у плода рівень мевалоната, який є попередником ХС при його біосинтезі. Атеросклероз - це хронічний процес, і зазвичай скасування ліпідознижуючих лікарських засобів в період вагітності не повинна проявляти значного впливу на довгостроковий ризик, асоційований з первинною гіперхолестеринемією.

У зв'язку з цим Торвакард не слід застосовувати у вагітних, жінок, які намагаються завагітніти або підозрюють у себе вагітність. Лікування препаратом Торвакард необхідно скасувати на період вагітності або поки не буде підтверджено, що жінка не вагітна (див. Побічна дія).

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується аторвастатин та його метаболіти в грудне молоко у людини. У тварин концентрації аторвастатину і його активних метаболітів в плазмі крові подібні їх концентрації в молоці. З огляду на можливість серйозних побічних реакцій, жінки, які приймають Торвакард, не повинні годувати немовлят грудним молоком (див. Побічна дія). Аторвастатин протипоказаний в період годування груддю (див. Побічна дія).

Діти. Досвід лікування дітей обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів з тяжкою дисліпідемією, такий як гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Вплив на печінку

Перед початком і періодично протягом усього курсу лікування необхідно проводити функціональні печінкові проби. Ці проби слід проводити пацієнтам, у яких виявляють ознаки або симптоми, що вказують на ураження печінки. Пацієнти, у яких відмічено підвищення рівня трансаміназ, повинні перебувати під постійним наглядом до повної нормалізації показників. Якщо підвищення рівня трансаміназ, яке в 3 рази перевищує верхню межу норми, зберігається, то рекомендується знизити дозу препарату Торвакард або скасувати препарат (див. Побічна дія).

Торвакард необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які вживають алкоголь і / або мають захворювання печінки в анамнезі.

Захворювання печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із невідомої причини є протипоказанням для призначення Торвакарду.

Дослідження з вивчення профілактики інсульту шляхом агресивного зниження рівнів ХС (SPARCL [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels])

За результатами post hoc-аналізу попідтипів інсульту у пацієнтів з ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), у пацієнтів, які почали лікування аторвастатином у дозі 80 мг, спостерігалася більш висока частота геморагічного інсульту в порівнянні з групою плацебо. Підвищений ризик цієї події був особливо помітний у пацієнтів, які на момент включення в дослідження в анамнезі мали перенесений геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт мозку. Для пацієнтів з раніше перенесеним геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом мозку співвідношення ризику і користі застосування аторвастатину в дозі 80 мг невідомо, тому перед початком лікування препаратом у таких пацієнтів необхідно ретельно зважити потенційний ризик геморагічного інсульту (див. Фармакодинаміка).

Вплив на скелетні м'язи

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин у поодиноких випадках може впливати на скелетні м'язи та викликати міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до виникнення рабдоміолізу - стану, потенційно загрожує життю пацієнта і яке характеризується значним підвищенням рівня КФК (10 раз в порівнянні з верхньою межею норми), міоглобінемія і міоглобінурією, що може привести до ниркової недостатності.

Перед початком лікування

Аторвастатин необхідно з обережністю призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють виникненню рабдоміолізу. Визначати рівень КФК перед початком лікування статинами необхідно в таких випадках:

• при нирковій недостатності;
• при гіпотиреозі;
• при наявності спадкових м'язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі;
• якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м'язова токсичність;
• якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки та / або вживає алкоголь;
• у пацієнтів похилого віку (70 років) необхідність проведення цього дослідження визначається з урахуванням наявності інших факторів, що сприяють розвитку рабдоміолізу;
• в ситуаціях, при яких може виникнути підвищення рівня препарату в плазмі крові, наприклад при лікарських взаємодіях (див. Взаємодія з іншими лікарськими), і у особливих груп пацієнтів, в тому числі в генетичних субпопуляція (див. Фармакокінетика).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь / ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні вихідного рівня КФК (у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування даним препаратом не починають.

Визначення рівня КФК

Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності будь-яких інших чинників, які можуть підвищувати рівень КФК, оскільки це може призводити до неточних результатів. При значному підвищенні вихідного рівня КФК (у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рекомендується повторне проведення дослідження через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

В період лікування:

• пацієнтам необхідно негайно повідомляти лікаря про всі випадки виникнення болю в м'язах, судом або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням і підвищенням температури тіла;
• якщо подібні симптоми виникають у пацієнта під час лікування аторвастатином, необхідно визначити рівень КФК. У разі значного підвищення цього показника (в 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) препарат необхідно відмінити;
• в разі, якщо м'язові симптоми тяжкого ступеня і викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівень КФК у 5 разів перевищує верхню межу норми, лікування необхідно припинити;
• якщо симптоми повністю зникають і рівень КФК повертається до норми, тоді можна знову призначити аторвастатин або інший препарат групи статинів, знизивши його дозу і постійно спостерігаючи пацієнта;
• лікування аторвастатином слід припинити при клінічно значному підвищенні рівня КФК (у 10 разів порівняно з верхньою межею норми) або в разі діагностованого рабдоміолізу або підозри на його виникнення.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, такими як потужні інгібітори ферменту CYP 3A4 або транспортних білків (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стіріпентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, а також інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і ін.). Ризик міопатії може зростати при Гемфіброзил і іншими похідними фиброевой кислоти, еритроміцином, ніацин і езетіміба. По можливості слід зважити доцільність застосування інших лікарських засобів (які не взаємодіють з аторвастатином) замість цих препаратів.

У випадках, якщо одночасне застосування цих лікарських засобів і аторвастатину необхідно, слід ретельно зважити користь і ризик такої одночасної терапії. Якщо пацієнт отримує лікарські засоби, які підвищують плазмову концентрацію аторвастатину, рекомендується знизити максимальну дозу аторвастатину. Крім того, при застосуванні потужних інгібіторів CYP 3A4 показано призначення аторвастатину в низькій початковій дозі, і у таких пацієнтів рекомендується належне клінічне моніторування.

Одночасне застосування аторвастатину і фузідовой кислоти не рекомендується в зв'язку з цим при застосуванні фузідовой кислоти може бути виважена доцільність тимчасового припинення прийому аторвастатину.

Застосування в педіатричній практиці

Безпека застосування препарату по відношенню до зростання і розвитку дитячого організму не оцінює.

Інтерстиціальне захворювання легенів

Повідомлялося про виняткові випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень на тлі застосування деяких статинів, особливо при довгостроковій терапії. Це захворювання може виявлятися такими ознаками, як задишка, непродуктивний кашель і загальне погіршення стану здоров'я (підвищена стомлюваність, зменшення маси тіла і підвищення температури тіла). Якщо у пацієнта підозрюється розвиток інтерстиціального захворювання легень, терапію статинами слід скасувати.

Допоміжні речовини

Торвакард містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними вродженими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Торвакард незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, що призначаються разом з ним

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад для транспортера OATP1B1, який опосередковує печінковий захоплення препарату. Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP 3A4 або транспортних білків, може обумовлювати підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії. Цей ризик також може зростати при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які здатні індукувати міопатію, наприклад похідними фиброевой кислоти та езетіміба (див. Особливості застосування).

Інгібітори CYP 3A4

Показано, що потужні інгібітори CYP 3A4 обумовлюють значне підвищення концентрації аторвастатину (див. Табл. 1 і відповідну інформацію нижче). По можливості слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 (таких як циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стіріпентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, а також інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і ін.). У тих випадках, коли застосування цих лікарських засобів разом з аторвастатином уникнути не можна, слід зважити доцільність призначення аторвастатину в нижчих початкових і максимальних дозах, і таким пацієнтам рекомендовано належне клінічне моніторування (див. Табл. 1).

Інгібітори CYP 3A4 помірної сили дії (такі як еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. Табл. 1). При застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами відзначено підвищення ризику розвитку міопатії. Дослідження з вивчення лікарської взаємодії, в яких би оцінювався вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. І для аміодарону, і для верапамілу відома їх здатність пригнічувати активність CYP 3A4, і призначення цих препаратів з аторвастатином може призводити до збільшення експозиції аторвастатину. У зв'язку з цим при одночасному застосуванні інгібіторів CYP 3A4 помірної сили дії слід зважити доцільність застосування більш низької максимальної дози аторвастатину, і таким пацієнтам рекомендовано належне клінічне моніторування. Належне клінічне моніторування показано після початку прийому інгібітору або після змін його дози в подальшому.

Індуктори CYP 3A4

Одночасне застосування аторвастатину та індукторів цитохрому P450 3A (таких як ефавіренз, рифампіцин, препарати звіробою звичайного) може призводити до варіабельності зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Унаслідок двоякого механізму взаємодії рифампіцину (індукування цитохрому P450 3A і інгібування транспортера OATP1B1, який опосередковує печінковий захоплення) при застосуванні аторвастатину разом з рифампіцином рекомендований їх одночасний (одноразовий) прийом, оскільки прийом аторвастатину через деякий час після прийому рифампіцину був асоційований зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомо, і якщо супутнього застосування цих препаратів уникнути неможливо, такі пацієнти потребують ретельного нагляду для оцінки ефективності лікування.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину (див. Табл. 1). Вплив інгібування транспортерів, які опосередковують печінковий захоплення, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомо. Якщо одночасного застосування цих препаратів уникнути неможливо, рекомендується зниження дози аторвастатину і клінічне моніторування для оцінки ефективності лікування (див. Табл. 1).

Гемфиброзил / похідні фиброевой кислоти

Застосування фібратів в якості монотерапії асоціювалося з окремими випадками побічних явищ з боку м'язів, в тому числі з випадками рабдоміолізу. Ризик цих побічних явищ може зростати при застосуванні похідних фиброевой кислоти разом з аторвастатином. Якщо одночасного застосування цих препаратів уникнути неможливо, слід застосовувати аторвастатин в меншій дозі, яка дозволить досягти терапевтичних цілей, і здійснювати у таких пацієнтів належне клінічне моніторування (див. Особливості застосування).

Езетіміб

Застосування езетіміба в якості монотерапії асоціювалося з окремими випадками побічних явищ з боку м'язів, в тому числі з випадками рабдоміолізу. Ризик цих побічних явищ може зростати при застосуванні езетіміба разом з аторвастатином. У таких пацієнтів рекомендується здійснювати належне клінічне моніторування.

колестипол

При застосуванні колестипола разом з препаратом Торвакард концентрації аторвастатину і його активних метаболітів в плазмі крові були нижче (приблизно на 25%). Однак сприятливий вплив на ліпідний обмін при застосуванні колестипола разом з препаратом Торвакард був більш виражений, ніж при застосуванні кожного з цих лікарських засобів як монотерапії.

фузідовая кислота

Дослідження з вивчення лікарської взаємодії аторвастатину та фузідовой кислоти не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, за результатами постмаркетингового досвіду при одночасному застосуванні аторвастатину і фузідовой кислоти повідомлялося про випадки побічних явищ з боку м'язів, в тому числі випадках рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії невідомий. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду, і може бути доцільна тимчасова відміна аторвастатину.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які призначаються разом з ним

дигоксин

При застосуванні 10 мг аторвастатину на тлі багаторазового прийому дигоксину рівноважні концентрації дигоксину кілька підвищувалися. Пацієнти, які приймають дигоксин, потребують належного нагляду.

оральні контрацептиви

Призначення аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало концентрації норетіндрону і етинілестрадіолу в плазмі крові.

варфарин

В одному клінічному дослідженні, де пацієнти отримували тривалу терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг/добу приводило до невеликого зниження (на ≈1,7 с) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування препарату, після чого цей показник повертався до нормального рівню протягом перших 15 днів застосування аторвастатину. Хоча повідомлялося лише про дуже рідкі випадки клінічно значущої лікарської взаємодії з антикоагулянтами, у пацієнтів, які приймають антикоагулянти кумаринового ряду, слід визначити протромбіновий час перед призначенням аторвастатину і визначати його з достатньою частотою в перший час після початку такої супутньої терапії, щоб упевнитися в тому, що не виникли ніякі значущі зміни протромбінового часу. Як тільки буде документовано стабільне протромбіновий час, цей показник може в подальшому контролюватися через інтервали, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які застосовують антикоагулянти кумаринового ряду. Якщо змінюється доза аторвастатину або препарат скасовується, слід повторити таку ж процедуру контролю цього показника. Застосування аторвастатину у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, які не асоціювалося ні з геморагічними явищами, ні зі змінами протромбінового часу.

Вплив на фармакокінетику аторвастатину лікарських засобів, що призначаються разом з ним

Таблиця 1

Дані, представлені у вигляді зміни в х разів, являють собою просте відношення між показником, отриманим при одночасному застосуванні препаратів, і показником, які спостерігаються при монотерапії аторвастатином (тобто зміна в 1 раз = відсутність змін). Дані, представлені у вигляді зміни в%, відображають різницю в% в порівнянні з показником, які спостерігаються при монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = відсутність змін).

^# Інформація про клінічної значущості см. Особливості застосування та Взаємодія.

^* Містить 1 або кілька компонентів, які пригнічують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію лікарських засобів в плазмі крові, які метаболізуються CYP 3A4. Споживання 240 мл грейпфрутового соку також призводить до зниження AUC активного метаболіту (продукту ортогідроксілірованія) аторвастатину на 20,4%. Великі кількості грейпфрутового соку (1,2 л/добу протягом 5 днів) обумовлювали збільшення AUC аторвастатину в 2,5 рази, а також AUC активних сполук препарату (аторвастатину та метаболітів).

^{^} Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначається символом «⇑», зменшення - символом «⇓».

OD = 1 раз на добу; SD = одноразовий прийом; BID = 2 рази на добу; QID = 4 рази на добу.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що призначаються разом з ним

Таблиця 2

Дані, представлені у вигляді зміни в%, відображають різницю в% в порівнянні з показником, який спостерігається при монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = відсутність змін).

^* При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину і феназону вплив на кліренс антипірину був невеликим або не визначався.

Збільшення позначається символом «⇑», зменшення - символом «⇓».

OD = 1 раз на добу; SD = одноразовий прийом.

діти

Дослідження з вивчення лікарських взаємодій досі виконувалися тільки у дорослих. Виразність цих взаємодій у дітей невідома. Зазначені вище взаємодії, які спостерігалися у дорослих, і застереження, наведені в розділі Особливості застосування, слід враховувати при застосуванні препарату у дітей.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином немає. у випадках передозування проводять симптоматичну і підтримуючу терапію (при необхідності).

Оскільки аторвастатин зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не дає суттєвого зниження концентрації препарату в плазмі крові.

Не потребує спеціальних умов зберігання. зберігати в недоступному для дітей місці.