Фармакодинаміка
Епросартан є потужним, непептидним, активним при пероральному прийомі, небіфенільним, нететразольним блокатором рецепторів ангіотензину II, який селективно зв'язується з AT1-рецепторами. Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором і основним активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Він відіграє важливу роль у патогенезі артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з AT1-рецепторами у різних органах і тканинах (наприклад у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках, серці) і виявляє такі важливі біологічні ефекти, як звуження кровоносних судин, затримка натрію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин II бере участь у формуванні гіпертрофії серця і судин через його вплив на ріст гладких м'язових клітин судин і серця.
Епросартан перешкоджає впливу ангіотензину II на артеріальний тиск, нирковий кровотік і виділення альдостерону у здорових осіб. Зниження артеріального тиску зберігається протягом 24 годин без виникнення постуральної гіпотензії після прийому першої дози. Припинення лікування епросартаном не спричиняє різкого підвищення артеріального тиску (синдрому відміни).
У хворих на артеріальну гіпертензію зниження артеріального тиску після прийому епросартану не супроводжується зміною частоти серцевих скорочень.
Під час відкритого сліпого рандомізованого проспективного дослідження MOSES (захворюваність і смертність після інсульту, епросартан порівнювався з нітрендипіном для вторинної профілактики) 1405 хворих на артеріальну гіпертензію з цереброваскулярними подіями в анамнезі лікувалися або епросартаном, або нітрендипіном. У групі епросартану 78 % пацієнтів отримували дозу 600 мг щоденно і 12 % дозу до 800 мг на добу. У групі нітрендипіну 47 % отримували препарат в дозі 10 мг і 42 % – 20 мг на добу (11 % – до 40 мг). Первинна комбінована кінцева точка складалася із загальної смертності, цереброваскулярних подій (транзиторна ішемічна атака, подовжений оборотний ішемічний неврологічний дефіцит, інсульт), а також серцево-судинних ускладнень (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, легенева емболія і летальні серцеві аритмії), включаючи рецидиви подій. Цільовий артеріальний тиск добре досягався в обох групах лікування та підтримувався протягом всього дослідження. За первинною кінцевою точкою було показано достовірно кращий результат в групі епросартану (зниження ризику на 21 %). У першому аналізі подій зниження ризику становило 12 % для цереброваскулярних і 30 % для серцево-судинних кінцевих точок. Ці результати були досягнуті головним чином за рахунок зниження частоти транзиторної ішемічної атаки/подовженого оборотного ішемічного неврологічного дефіциту, нестабільної стенокардії і серцевої недостатності. Загальна смертність була меншою в групі нітрендипіну. Так, в групі епросартану померло 57 пацієнтів із 681 порівняно з 52 пацієнтами із 671 у групі нітрендипіну (відносний ризик 1,07; 95 % ДІ 0,73-1,56; p=0,725). Летальний і нелетальний інфаркт міокарда розвинувся у 18 пацієнтів у групі епросартану порівняно з 20 у групі нітрендипіну, інсульт – у 36 порівняно з 42 пацієнтами відповідно, що свідчить про ефективність епросартану порівняно з нітрендипіном. Для первинної кінцевої точки ефект епросартану виявився більш вираженим у пацієнтів, які не отримують бета-адреноблокаторів.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією епросартан не впливає на рівень глюкози, тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїнів низької щільності у плазмі крові натще.
Епросартан не порушує механізмів саморегуляції функції нирок. У здорових чоловіків епросартан покращує ефективний нирковий кровотік. Епросартан підтримує функцію нирок у пацієнтів із есенціальною гіпертензією та пацієнтів із нирковою недостатністю. Епросартан не зменшує швидкість клубочкової фільтрації у здорових чоловіків, у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та пацієнтів із нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості. Епросартан викликає натрійуретичний ефект у здорових осіб, які знаходяться на низькосольовій дієті. Епросартан можна безпечно застосовувати пацієнтам із есенціальною гіпертензією і хворим із нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості без спричинення затримки натрію або погіршення функції нирок.
Епросартан істотно не впливає на виділення сечової кислоти.
Епросартан не посилює ефектів, пов’язаних з активацією брадикініну, опосередкованою ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ), наприклад кашлю. У ході дослідження, метою якого було порівняння частоти виникнення кашлю у хворих, які лікувалися епросартаном, і хворих, які приймали інгібітор АПФ, частота сухого постійного кашлю у пацієнтів, які лікувалися епросартаном (1,5 %), була достовірно нижчою (р< 0,05), ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (5,4 %). Частота кашлю будь-якого характеру була також значно нижчою (р< 0,05) у хворих, які приймали епросартан (21,2 %), ніж у хворих, які приймали інгібітор АПФ (29,9 %). В ході іншого дослідження, спрямованого на вивчення частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які раніше страждали від кашлю при застосуванні інгібіторів АПФ, частота сухого постійного кашлю була 2,6 % у групі епросартану, 2,7 % – у групі плацебо і 25 % – у групі інгібітору АПФ. Різниця частоти виникнення сухого постійного кашлю у групі хворих, які приймали епросартан, і групі хворих, які приймали інгібітор АПФ, була статистично достовірною (р< 0,01), тоді як такої різниці при застосуванні епросартану і плацебо не було. Частота виникнення кашлю будь-якого характеру була також істотно нижчою (р< 0,01) при застосуванні епросартану, ніж при застосуванні інгібітору АПФ, і незначно відрізнялася при прийомі плацебо. Крім того, загальний аналіз результатів 6 подвійних сліпих клінічних досліджень, які включали 1554 хворих, продемонстрував, що частота кашлю за спонтанними повідомленнями у хворих, які приймали епросартан, була такого ж самого рівня (3,5 %), що й у хворих, які приймали плацебо (2,6 %).
За даними трьох клінічних досліджень (n=791), ефект епросартану на зниження артеріального тиску був принаймні таким же самим, як і ефект інгібітору АПФ еналаприлу, з тенденцією до більшої ефективності епросартану.
Застосування інгібітору АПФ у комбінації з блокатором рецептора ангіотензину II досліджено у ході двох масштабних рендомізованих контрольованих досліджень (ONTARGET (глобальні дослідження застосування телмісартану в монотерапії та у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії).
ONTARGET – це дослідження, що проводилося за участю пацієнтів з анамнезом серцево-судинного або цереброваскулярного захворювання, або цукрового діабету ІІ типу, що супроводжувалися ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHROND – це дослідження, що проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.
Вищевказані дослідження показали відсутність істотного позитивного впливу при захворюванні нирок та/або серцево-судинної системи або на зниження рівня смертності, тоді як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або зниження артеріального тиску порівняно з монотерапією. Враховуючи подібність фармакодинамічних властивостей, ці результати мають значення також для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецептора ангіотензину II.
У зв’язку з вищевикладеним, не рекомендується одночасне застосування інгібітору АПФ та блокатора рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Дослідження ALTITUDE (застосування аліскірену пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу з використанням кінцевих точок захворювань нирок та серцево-судинної системи) було проведено з метою вивчення користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною нирковою недостатністю, захворюваннями серцево-судинної системи або з комбінацією цих захворювань. Дослідження закінчилося достроково через підвищення ризику виникнення побічних реакцій. Відмічалося збільшення частоти випадків інсульту та летальних наслідків, а також виникнення побічних ефектів, у т. ч. серйозних (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок), у групі застосування аліскірену порівняно з групою, що застосовувала плацебо.
Фармакокінетика
Абсолютна біодоступність епросартану після одноразового перорального прийому дози 300 мг становить приблизно 13 % внаслідок його обмеженої абсорбції. Пік концентрації епросартану у плазмі крові після перорального прийому натще спостерігається через 1-2 години. За даними дослідження фармакокінетики епросартану залежно від дози, концентрація його у плазмі крові була пропорційною дозі при застосуванні доз від 100 до 200 мг і менш пропорційною при застосуванні доз від 400 до 800 мг. Період напіввиведення епросартану після перорального застосування зазвичай становить 5-9 годин. При тривалому застосуванні епросартан істотно не накопичується. Застосування епросартану з їжею призводить до незначної затримки абсорбції зі зміною менш ніж на 25 % показників Cmax і AUC, що не має істотних клінічних наслідків.
Зв’язування з білками плазми крові епросартану є високим (приблизно 98 %) і постійним у діапазоні терапевтичних концентрацій. Зв’язування з білками не залежить від статі, віку, порушення функції печінки або наявності легкої/помірної ниркової недостатності у пацієнта, але зменшується у деяких пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатності.
У людини після перорального та внутрішньовенного введення 14С-епросартану епросартан був єдиною сполукою, знайденою у плазмі крові та калі. Приблизно 20 % радіоактивного епросартану екскретується з сечею у вигляді ацилглюкуроніду і 80 % – у вигляді незміненого епросартану.
Об’єм розподілу епросартану становить приблизно 13 л. Загальний плазмовий кліренс дорівнює приблизно 130 мл/хв. Епросартан екскретується з сечею і жовчю. Після внутрішньовенного введення 14С-епросартану приблизно 61 % радіоактивності виявляється у калі і приблизно 37 % – у сечі. Після перорального прийому 14С-епросартану приблизно 90 % радіоактивності виявляється в калі і приблизно 7 % – у сечі.
Значення AUC і Cmax епросартану збільшуються в осіб літнього віку (у середньому приблизно у 2 рази), але це не потребує зміни дозування.
Значення AUC епросартану збільшуються (в середньому приблизно на 40 %) без зміни Cmax у хворих із печінковою недостатністю, що також не потребує зміни дозування.
Значення AUC і Cmax епросартану були приблизно на 30 % вищими у хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) і на 50 % вищими у хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Жодних змін дозування не потрібно.
У жінок і чоловіків фармакокінетика епросартану не відрізняється.
