Фармакодинаміка
Механізм дії
Прасугрель є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів за рахунок незворотного зв’язування його активного метаболіту з класом рецепторів АДФ P2Y12 на тромбоцитах. Оскільки тромбоцити беруть участь у розвитку атеросклеротичних ускладнень, пригнічення їх функції сприяє зменшенню частоти серцево-судинних ускладнень (таких як інфаркт міокарда, інсульт, смерть від серцево-судинного захворювання).
У 89 % здорових добровольців і пацієнтів з атеросклеротичним ураженням артерій через 1 годину після прийому 60 мг навантажувальної дози прасугрелю досягається не менш ніж 50 % інгібування агрегації тромбоцитів. Після 3-5 днів прийому прасугрелю в підтримуючій дозі 10 мг/добу (після попереднього прийому навантажувальної дози лікарського засобу), тобто в середньому рівноважному стані, пригнічення агрегації тромбоцитів становить близько 70 %.
Агрегація тромбоцитів після закінчення терапії прасугрелем поступово повертається до базових значень: протягом 7-9 днів після одноразового прийому навантажувальної дози прасугрелю 60 мг і протягом 5 днів після припинення прийому підтримуючої дози в рівноважному стані.
Дані про перехід з одного препарату на інший
При переході на прасугрель після лікування клопідогрелем у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів спостерігається подібне або більш високе інгібування агрегації тромбоцитів. У дослідженні у пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС), яким проводилося черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), перехід з початкової навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю або плацебо, прийнятих перед коронарографією, на 60 мг навантажувальної дози прасугрелю, прийнятого під час ЧKB, призводить до подібного інгібування агрегації тромбоцитів протягом 72 годин.
Ефективність та безпека
Гострий коронарний синдром (ГКС)
У клінічному дослідженні за участю пацієнтів із ГКС із ризиком розвитку нестабільної стенокардії (НС)/інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМ БП ST) і пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST (ІМ ЗП ST), яким проводилося ЧKB, порівнювалися прасугрель і клопідогрель, прийняті з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і іншими лікарськими засобами, відповідно до стандартів лікування.
При цьому пацієнти, які приймали прасугрель (60 мг навантажувальна доза, з подальшою добовою дозою 10 мг) або клопідогрель (300 мг навантажувальна доза, з подальшою добовою дозою 75 мг), проходили лікування в середньому 14,5 місяців із подальшим спостереженням мінімум протягом 6 місяців. Пацієнти отримували АСК (від 75 до 325 мг 1 раз/добу). Критерієм ефективності був час до першого випадку нелетального інфаркту, нелетального інсульту або смерть від серцево-судинної причини.
Аналіз комбінованої кінцевої точки в усій популяції пацієнтів із ГКС (об’єднана популяція з НС/ІМ БП ST і ІМ ЗП ST) показав статистично достовірну перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем у групі пацієнтів з НС/ІМ БП ST (р
Всі пацієнти, які приймали АСК
Прасугрель продемонстрував більшу ефективність порівняно з клопідогрелем у зниженні частоти настання первинної комбінованої кінцевої точки так само, як і частоти вторинних кінцевих точок, включаючи тромбоз стента. Перевага прасугрелю спостерігалася протягом перших 3 днів і зберігалася до кінця дослідження. Переважаюча ефективність супроводжувалася збільшенням частоти «великих» кровотеч (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Ефективність прасугрелю не залежала від віку, статі, маси тіла, географічного регіону, супутньої терапії, включаючи гепарин, бівалірудин, в/в інгібітори GPIIb/IIIa, гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори та інгібітори АПФ та дозування АСК (від 75 до 325 мг 1 раз/добу). Прасугрель асоціювався з нижчою частотою кардіоваскулярної смерті, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту порівняно з клопідогрелем, незалежно від базових характеристик, таких як вік, стать, маса тіла, географічний регіон, використання GPIIb/IIIa інгібіторів та тип стента. Користь визначалася насамперед значним зниженням летального інфаркту міокарда.
Переваги терапії прасугрелем виявилися в значному зниженні частоти нелетального інфаркту міокарда. У пацієнтів із діабетом спостерігалось також значне зниження частоти первинної і всіх вторинних комбінованих кінцевих точок (нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або смерть від серцево-судинної причини). Зазначені переваги прасугрелю менш виражені у пацієнтів віком від 75 років і старше, ніж у пацієнтів віком до 75 років (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Для пацієнтів із діабетом, ІМ ЗП ST, підвищеним ризиком тромбозу стента або з рецидивами захворювання, що входять у групу пацієнтів віком від 75 років, перевага прасугрелю більш виражена. У всій популяції пацієнтів із ГКС аналіз по кожній вторинній кінцевій точці показав значну перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем по частоті розвитку таких подій, як виявлений або можливий тромбоз стента в кінці дослідження, смерть від серцево-судинної причини, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, екстренна реваскуляризація цільової судини протягом 30 днів або повторна госпіталізація через коронарно-ішемічні події до закінчення дослідження.
Аналіз частоти летальних випадків за всіма причинами не показав ніякої значущої різниці між прасугрелем та клопідогрелем в популяції всіх пацієнтів із ГКС. Застосування прасугрелю асоціювалося з 50 % зниженням тромбозу стента протягом 15-місячного періоду подальшого спостереження як для непокритих металевих стентів, так і для стентів із покриттям.
Незважаючи на зростання числа кровотеч на тлі терапії прасугрелем, аналіз комбінованої кінцевої точки в вигляді смерті з будь-якої причини, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту і не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням (АКШ) «великої» кровотечі, за класифікацією TIMI (TIMI-дослідна комісія з тромболізису при інфаркті міокарда) показав перевагу прасугреля в порівнянні з клопідогрелем.
У дослідженні за участю 720 азійських пацієнтів з масою тіла від 60 кг і віком до 75 років із ЧКВ, які приймають АСК, показали вищий рівень інгібування тромбоцитів у групі прасугрелю порівняно з клопідогрелем (навантажувальна доза прасугрелю 60 мг, підтримуюча доза – 10 мг). У 30-місячному дослідженні за участю 9326 пацієнтів із НС/ІМ БП ST на тлі прийому АСК без реваскуляризації (незареєстровані показання) прасугрель несуттєво знизив показник частоти складеної кінцевої точки кардіоваскулярної смерті, ІМ або інсульту порівняно з клопідогрелем. Частота великих кровотеч TIMI була подібною в групі прасугрелю та клопідогрелю. Пацієнти віком від 75 років або з масою тіла до 60 кг приймали 5 мг прасугрелю. Пацієнти віком до 75 років та з масою тіла > 60 кг отримували 10 мг прасугрелю.
Не було різниці між групою, що приймала 5 мг прасугрелю та 75 мг клопідогрелю у кардіоваскулярних наслідках. Частота великих кровотеч TIMI була подібною у пацієнтів, які отримували 5 мг прасугрелю, та пацієнтів, які отримували 75 мг клопідогрелю. Прасугрель 5 мг виявляв більший антитромбоцитарний ефект, ніж клопідогрель 75 мг. З обережністю застосовувати прасугрель пацієнтам віком ≥ 75 років та пацієнтам з масою тіла
У дослідженні за участю 4033 пацієнтів з ІМ БП SТ із підвищеним рівнем тропоніну, яким була запланована коронарна ангіографія з наступною ЧКВ протягом 2 – 48 годин після рандомізації, пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 30 мг прасугрелю в середньому за 4 години до коронарної ангіографії з наступною дозою 30 мг під час ЧКВ, мали підвищений ризик виникнення не пов’язаних з АКШ перипроцедурних кровотеч і не мають переваг порівняно із застосуванням 60 мг прасугрелю на момент ЧКВ. Зокрема, прасугрель значно не знизив частоту складеної кінцевої точки кардіоваскулярної смертності, інфаркту міокарда, інсульту, з ургентною реваскуляризацією або застосуванням інгібітору глікопротеїну (GP) IIb/IIIa, через 7 днів після рандомізації у пацієнтів, які отримували прасугрель до коронарної ангіографії порівняно з пацієнтами, які отримували повну дозу під час проведення ЧКВ; частота ключових показників безпеки, великих кровотеч TIMI (пов’язаних та не пов’язаних з АКШ) через 7 днів була значно вища у пацієнтів, які отримували прасугрель до коронарної ангіографії порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу прасугрелю під час проведення ЧКВ. Таким чином, пацієнтам із НС/ІМ БП ST, яким коронарна ангіографія проводиться протягом 48 годин, навантажувальну дозу слід вводити під час проведення ЧКВ.
Педіатрична популяція
У дослідженні вивчали застосування прасугрелю (n=171) порівняно з плацебо (n=170) у пацієнтів віком від 2 до 18 років із серповидноклітинною анемією для зменшення вазооклюзійного кризу у дослідженні III фази. Дослідження не відповідало жодній із первинних або вторинних кінцевих точок. Загалом, нових результатів безпеки не було визначено для прасугрелю (як монотерапії у цій групі пацієнтів).
Фармакокінетика
Прасугрель є проліками і швидко метаболізується in vivo до активних і неактивних метаболітів. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) характеризується середньою і низькою варіабельністю всередині популяції (27 %) і у окремого пацієнта (19 %). Фармакокінетичні параметри прасугреля схожі у здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів, які перенесли ЧКВ.
Всмоктування
При прийомі внутрішньо прасугрель швидко всмоктується і метаболізується. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) активного метаболіту в сироватці крові досягається приблизно через 0,5 години після прийому. AUC активного метаболіту збільшується прямо пропорційно терапевтичній дозі препарату.
У здорових добровольців жирна і висококалорійна їжа не впливає на AUC активного метаболіту, але Сmax зменшується на 49 %, а Тmах збільшується від 0,5 до 1,5 год. Прийом навантажувальної дози препарату натщесерце може забезпечувати більш швидкий початок дії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Зв’язування активного метаболіту прасугрелю зі сироватковим альбуміном людини становить 98 %.
Метаболізм
Прасугрель не визначається у плазмі крові після прийому внутрішньо. Прасугрель швидко гідролізується в кишечнику в тіолактон, який потім перетворюється в активний метаболіт, в основному, ізоферментами цитохрому Р450, такими як CYP3A4 і CYP2B6, і меншою мірою ізоферментами CYP2C9 і CYP2C19. Активний метаболіт перетворюється в два неактивних метаболіти шляхом S-метилювання або кон’югації з цистеїном.
У здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів, які перенесли ЧKB, які приймали прасугрель, не виявлено впливу генетичних варіацій ізоферментів CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A5 на фармакокінетичні параметри прасугрелю або пригнічення агрегації тромбоцитів.
Виведення
Приблизно 68 % прасугрелю виводиться з сечею і приблизно 27 % з калом у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення (Т1/2) активного метаболіту становить приблизно 7,4 години (інтервал від 2 до 15 годин).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Проведене дослідження показує, що у здорових добровольців віком від 20 до 80 років фармакокінетика прасугрелю або інгібування агрегації тромбоцитів не залежать від віку пацієнтів. AUC активного метаболіту на 19 % вище у літніх пацієнтів (віком від 75 років) порівняно з пацієнтами молодше 75 років. Прасугрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам віком від 75 років через потенційний ризик кровотечі в цій популяції (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу AUC активного метаболіту в пацієнтів віком від 75 років при прийомі 5 мг прасугрелю приблизно вдвічі менше, ніж у пацієнтів віком від 65 років, які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому в пацієнтів, які приймали 5 мг прасугрелю, знижувалась його антиагрегантна дія.
Печінкова недостатність. Для пацієнтів із легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А і В за шкалою Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його інгібуюча дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності і здорових добровольців. Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) не вивчалися. Прийом прасугрелю таким пацієнтам протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).
Ниркова недостатність. Для пацієнтів із нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (ТНН), корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його інгібуюча дію на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ 30-50 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) і у здорових добровольців. Інгібування агрегації тромбоцитів, спричинене прасугрелем, також можна було порівняти у пацієнтів з ТНН, які потребують проведення гемодіалізу, і у здорових добровольців, незважаючи на те, що у пацієнтів з ТНН Сmax і AUC активного метаболіту зменшувалися на 51 % і 42 % відповідно.
Маса тіла. AUC активного метаболіту прасугреля приблизно на 30-40 % більше у здорових добровольців і пацієнтів з масою тіла менше 60 кг порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 60 кг.
Етнічна належність. У клінічних фармакологічних дослідженнях AUC активного метаболіту (з урахуванням маси тіла) приблизно на 19 % вище у осіб монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Відмінностей між особами китайської, японської та корейської національності виявлено не було. У представників негроїдної раси й осіб латиноамериканського походження експозиція порівнянна з такою в осіб європеоїдної раси. Корекції дози з урахуванням етнічної належності не потрібно.
Стать. У здорових добровольців і пацієнтів параметри фармакокінетики прасугрелю не відрізняються у чоловіків і жінок.
Діти і підлітки віком до 18 років. Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у дітей і підлітків не вивчалися.