Фармакологические.
Механизм действия
Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счет необратимого связывания его активного метаболита с классом рецепторов АДФ P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, угнетения их функции способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистого заболевания).
В 89% здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1:00 после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрелю достигается не менее 50% ингибирования агрегации тромбоцитов. После 3-5 дней приема прасугрелю в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предварительного приема нагрузочной дозы лекарственного средства), то есть в среднем равновесном состоянии, угнетение агрегации тромбоцитов составляет около 70%.
Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелем постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7-9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугрелю 60 мг в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.
Данные о переходе с одного препарата на другой
При переходе на прасугрель после лечения клопидогрелем в дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается подобное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), переход из начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля или плацебо, принятых перед коронарографией на 60 мг нагрузочной дозы прасугрелю, принятого во время ЧKB, приводит к подобного ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов.
Эффективность и безопасность
Острый коронарный синдром (ОКС)
В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС) / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ ЗП ST), которым проводилось ЧKB, сравнивались прасугрель и клопидогрел, принятые с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами, в соответствии со стандартами лечения.
При этом пациенты, которые принимали прасугрель (60 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозе 10 мг) или клопидогрел (300 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозе 75 мг), проходивших лечение в среднем 14,5 месяцев с последующим наблюдением минимум в течение 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз / сут). Критерием эффективности было время до первого случая нелетального инфаркта, нелетального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины.
Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция по ЧС / ИМ БП ST и ИМ ЗП ST) показал статистически достоверное преимущество прасугрелю сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС / ИМ БП ST (г.
Все пациенты, которые принимали АСК
Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугрелю наблюдалась в течение первых 3 дней и сохранялась до конца исследования. Преобладающая эффективность сопровождалась увеличением частоты «больших» кровотечений (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Эффективность прасугрелю не зависела от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, в / в ингибиторы GPIIb / IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ и дозирования АСК (от 75 до 325 мг 1 раз / сут). Прасугрель ассоциировался с более низкой частотой кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем, независимо от базовых характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, использования GPIIb / IIIa ингибиторов и тип стента. Польза определялась прежде всего значительным снижением летального инфаркта миокарда.
Преимущества терапии прасугрелем оказались в значительном снижении частоты нелетального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом наблюдалось также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нелетального инфаркта миокарда, нелетальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины). Указанные преимущества прасугрелю менее выражены у пациентов в возрасте от 75 лет и старше, чем у пациентов в возрасте до 75 лет (см. Разделы «Фармакокинетика», «Применение», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов с диабетом, ИМ ЗП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, входящих в группу пациентов в возрасте от 75 лет, предпочтение прасугрелю более выражена. Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугрелю сравнению с клопидогрелом по частоте развития таких событий, как обнаружен или возможен тромбоз стента в конце исследования, смерть от сердечно-сосудистой причины, нелетального инфаркта миокарда, нелетальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевой сосуды в течение 30 дней или повторная госпитализация через коронарные-ишемические события до окончания исследования.
Анализ частоты летальных исходов по всем причинам не показал никакой значимой разницы между прасугрелем и клопидогрелем в популяции всех пациентов с ОКС. Применение прасугрелю ассоциировалось с 50% снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода последующего наблюдения как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с покрытием.
Несмотря на рост числа кровотечений на фоне терапии прасугрелем, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и не связанной с аортокоронарного шунтирования (АКШ) «большой» кровотечения по классификации TIMI (TIMI исследовательская комиссия по тромболизиса при инфаркте миокарда) показал преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем.
В исследовании с участием 720 азиатских пациентов с массой тела от 60 кг и возрастом до 75 лет с ЧКВ, принимающих АСК, показали высокий уровень ингибирования тромбоцитов в группе прасугрелю сравнению с клопидогрелом (нагрузочная доза прасугрелю 60 мг, поддерживающая доза - 10 мг). В 30-месячном исследовании с участием 9326 пациентов с НС / ИМ БП ST на фоне приема АСК без реваскуляризации (незарегистрированные показания) прасугрель несущественно снизил показатель частоты составленной конечной точки кардиоваскулярной смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелем. Частота больших кровотечений TIMI была сходной в группе прасугрелю и клопидогреля. Пациенты в возрасте от 75 лет или с массой тела до 60 кг принимали 5 мг прасугрелю. Пациенты в возрасте до 75 лет и с массой тела> 60 кг получали 10 мг прасугрелю.
Не было разницы между группой, принимавшей 5 мг прасугрелю и 75 мг клопидогреля в кардиоваскулярных последствиях. Частота больших кровотечений TIMI была подобной у пациентов, получавших 5 мг прасугрелю, и пациентов, получавших 75 мг клопидогреля. Прасугрель 5 мг проявлял больший антитромбоцитарных эффект, чем клопидогрель 75 мг. С осторожностью применять прасугрель пациентам в возрасте ≥ 75 лет и пациентам с массой тела
В исследовании с участием 4033 пациентов с ИМ БП SТ с повышенным уровнем тропонина, которым была запланирована коронарная ангиография с последующей ЧКВ в течение 2 - 48 часов после рандомизации, пациенты, которые получали нагрузочную дозу 30 мг прасугрелю в среднем за 4:00 до коронарной ангиографии с последующей дозой 30 мг во время ЧКВ, имели повышенный риск возникновения не связанных с АКШ перипроцедурних кровотечений и не имеют преимуществ по сравнению с применением 60 мг прасугрелю на момент ЧКВ. В частности, прасугрель будет значительно снизил частоту составленной конечной точки кардиоваскулярной смертности, инфаркта миокарда, инсульта, с ургентной реваскуляризацией или применением ингибитора гликопротеина (GP) IIb / IIIa, через 7 дней после рандомизации у пациентов, получавших прасугрель к коронарной ангиографии по сравнению с пациентами, получавших полную дозу во время проведения ЧКВ; частота ключевых показателей безопасности, больших кровотечений TIMI (связанных и не связанных с АКШ) через 7 дней была значительно выше у пациентов, получавших прасугрель к коронарной ангиографии по сравнению с пациентами, которые получали полную нагрузочную дозу прасугрелю при проведении ЧКВ. Таким образом, пациентам с НС / ИМ БП ST, которым коронарная ангиография проводится в течение 48 часов, нагрузочную дозу следует вводить при проведении ЧКВ.
Педиатрическая популяция
В исследовании изучали применение прасугрелю (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемии для уменьшения вазооклюзийного кризис в исследовании III фазы. Исследование не соответствовало одной из первичных или вторичных конечных точек. В общем, новых результатов безопасности не были определены для прасугрелю (в качестве монотерапии в этой группе пациентов).
Фармакокинетика
Прасугрель является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры прасугреля похожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.
Всасывание
При приеме внутрь прасугрель быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) активного метаболита в сыворотке крови достигается через 0,5 часа после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе.
У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но максимальная концентрация уменьшается на 49%, а Тmах увеличивается от 0,5 до 1,5 ч. Прием нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связывание активного метаболита прасугрелю с альбумином человека составляет 98%.
Метаболизм
Прасугрель не определяется в плазме крови после приема внутрь. Прасугрель быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит, в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболитов путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.
У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧKB, которые принимали прасугрель, не обнаружено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрелю или подавление агрегации тромбоцитов.
Выведение
Примерно 68% прасугрелю выводится с мочой и приблизительно 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т1 / 2) активного метаболита составляет примерно 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрелю или ингибирования агрегации тромбоцитов не зависящие от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрель следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет через потенциальный риск кровотечения в этой популяции (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита у пациентов в возрасте от 75 лет при приеме 5 мг прасугрелю примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших 10 мг прасугрелю, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугрелю, снижалась его антиагрегантное действие.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрелю и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов подобные у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрелю у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучали. Прием прасугрелю таким пациентам противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТНН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрелю и его ингибирующая действие на агрегацию тромбоцитов подобные у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-50 мл/мин / 1,73 м2 площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелем, можно было сравнить у пациентов с ТНН, которые требуют проведения гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТНН С max и AUC активного метаболита уменьшались на 51% и 42% соответственно.
Масса тела. AUC активного метаболита прасугреля примерно на 30-40% больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг.
Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности обнаружено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сравнима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.
Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрелю не отличаются у мужчин и женщин.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрелю у детей и подростков не изучались.