Безпека лікарського засобу Пер’єта® вивчалася за участю більше ніж 6000 пацієнтів із різними злоякісними новоутвореннями в дослідженнях I, II та III фази, які переважно отримували лікування лікарським засобом Пер’єта® у комбінації з іншими протипухлинними засобами, у тому числі в базових дослідженнях CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) і TRYPHAENA (n=225) та APHINITY (n=4804) (сукупні дані наведено нижче). Безпека лікарського засобу Пер’єта® в цілому була подібною в усіх дослідженнях, хоча частота і найбільш поширені побічні реакції варіювали залежно від того, застосовували лікарський засіб Пер’єта® у режимі монотерапії чи одночасно з протипухлинними препаратами.
Нижче наведені побічні реакції, що спостерігалися в групах лікування препаратом Пер’єта® в таких базових клінічних дослідженнях, а також в постмаркетинговому періоді:
• CLEOPATRA, в якому лікарський засіб Пер’єта® застосовували у комбінації з доцетакселом і трастузумабом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) і TRYPHAENA (n=218), в якому лікарський засіб Пер’єта® в неоад’ювантному режимі застосовували у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією пацієнтам з місцеворозповсюдженим, запальним або раннім раком молочної залози
• APHINITY, в якому лікарський засіб Пер’єта® в ад’ювантному режимі застосовувався у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією на основі антрацикліну або схем, що не містять антрацикліну, що містять таксан, пацієнтам з раннім раком молочної залози (n=2364).
Оскільки в цих дослідженнях лікарський засіб Пер’єта®застосовували із трастузумабом та хіміотерапією, важко встановити причинний зв’язок між виникненням конкретної побічної реакції та конкретним лікарським засобом.
Для опису побічних реакцій за частотою використовують класи систем органів за MedDRA та такі категорії частоти: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і
У кожній групі побічні реакції представлено в порядку зменшення їх тяжкості.
Найбільш поширеними побічними реакціями (≥30%) за результатами сумарного аналізу даних були діарея, aлопеція, нудота, слабкість, нейтропенія і блювання. Найбільш поширеними побічними реакціями NCI-CTCAE 3—4 ступеня (≥10%) були нейтропенія та фебрильна нейтропенія.
Інфекції та інвазії: дуже поширені: назофарингіт; поширені: пароніхія, інфекція верхніх дихальних шляхів.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, анемія.
Порушення з боку імунної системи: дуже поширені: інфузійна реакція°°; поширені: гіперчутливість°, підвищена чутливість до ліків°; непоширені: анафілактична реакція°; рідко поширені: син-дром вивільнення цитокінів°°.
Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені: зниження апетиту; рідко поширені: синдром лізису пухлин膆.
Психічні порушення: дуже поширені: безсоння.
Порушення з боку нервової системи: дуже поширені: периферична невропатія, головний біль, спотворення смаку, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, парестезія.
Порушення з боку органів зору: поширені: збільшення сльозовиділення.
Порушення з боку серця: поширені: дисфункція лівого шлуночка**, застійна серцева недостатність**.
Судинні розлади: дуже поширені: припливи.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені: кашель, кровохаркання, задишка; непоширені: інтерстиціальне захворювання легень, плевральний випіт.
Порушення з боку травної системи: дуже поширені: діарея, блювання, стоматит, нудота, запор, диспепсія, біль в животі.
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені: алопеція, висипання, порушення з боку нігтів, свербіж, сухість шкіри.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені: міалгія, артралгія, біль в кінцівках.
Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже поширені: запалення слизових оболонок, периферичні набряки, підвищення температури, слабкість, астенія; поширені: озноб, больові відчуття, набряк.
Наведено сумарні дані загального періоду лікування в досліджені CLEOPATRA (дата закінчення збору даних – 11 лютого 2014 р.; середня кількість курсів препарату Пер’єта® становила 24) і періоду неоад’ювантного лікування в дослідженні NEOSPHERE (середня кількість циклів препарату Пер’єта® становила 4 в усіх групах лікування) та в дослідженні TRYPHAENA (середня кількість циклів препарату Пер’єта® становила 3—6 в групах лікування) і періоду лікування в дослідженні APHINITY (середня кількість циклів препарату Пер’єта® становила 18).
*Повідомлялося про побічні реакції з летальним наслідком.
**Дані загального періоду лікування в 4 дослідженнях. Частота дисфункції лівого шлуночка і застійної серцевої недостатності, про які повідомлено в окремих дослідженнях відображає термін MedDRA, якому віддається перевага, про які повідомлено в окремих дослідженнях,
°Гіперчутливість/анафілактична реакція відображає в даному випадку групу термінів.
°° Iнфузійні реакції включають діапазон різних термінів протягом часового проміжку, див. «Інформація щодо окремих побічних реакцій».
†† Спостерігалися в постмаркетинговому періоді.
Інформація щодо окремих побічних реакцій
Дисфункція лівого шлуночка
В базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози частота виникнення дисфункції лівого шлуночка була вищою в групі плацебо, ніж в групі лікування препаратом Пер’єта® (8,6 % і 6,6 % відповідно). Частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була нижчою в групі лікування препаратом Пер’єта® (1,8 % в групі плацебо у порівнянні з 1,5 % в групі лікування препаратом Пер’єта®) (див. розділ «Особливості застосування»).
В дослідженні неоад’ювантного режиму лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали 4 цикли лікарського засобу Пер’єта®, частота виникнення дисфункції лівого шлуночка (під час загального періоду лікування) була вищою в групі лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом (7,5 %) у порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9 %). В групі лікування препаратом Пер’єта® і трастузумабом був зареєстрований один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.
В дослідженні неоад’ювантного режиму лікування TRYPHAENA частота виникнення дисфункції лівого шлуночка (під час загального періоду лікування) становила 8,3 % в групі лікування препаратом Пер’єта® плюс трастузумаб і FEC (із подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел); 9,3 % в групі лікування препаратом Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел після застосування FEC і 6,6 % в групі лікування препаратом Пер’єта® у комбінації з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб). Частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) становила 1,3 % в групі лікування препаратом Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел після застосування FEC (за винятком пацієнта, у якого спостерігалася симптоматична дисфункція лівого шлуночка під час лікування FEC до отримання лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел) і також 1,3 % групи лікування препаратом Пер’єта® і TCH. Виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка не спостерігалося у пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта® плюс трастузумаб і FEC із подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел.
В дослідженні неоад’ювантного режиму лікування BERENICE частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка III/IV класу за NYHA (застійна серцева недостатність згідно з NCI-CTCAE, версія 4) становила 1,5 % у групі застосування високих доз доксорубіцину та циклофосфаміду (АС) з подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і паклітаксел, а в групі лікування FEC з подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом не було жодного пацієнта (0 %) з симптоматичною дисфункцією лівого шлуночка. Частота виникнення асимптоматичної дисфункції лівого шлуночка (зниження фракції викиду згідно з NCI-CTCAE, версія 4) становила 7 % у групі застосування високих доз АС з подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і паклітаксел і 3,5 % в групі застосування FEC з подальшим застосуванням лікарського засобу Пер’єта® плюс трастузумаб і доцетаксел.
В дослідженні APHINITY частота симптомної серцевої недостатності (клас III або IV за NYHA) зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка щонайменше на 10% від початкового рівня і до ®, у порівнянні з 0,3% пацієнтів, які отримували плацебо). Серед пацієнтів, у яких виникла симптоматична серцева недостатність, у 46,7% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Пер’єта®, і у 57,1% пацієнтів, які отримували плацебо, стан відновився (визначено як показник фракції викиду лівого шлуночка вище 50% за результатами 2 послідовних вимірювань) на момент закінчення збору даних. Про більшість подій повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами.
Про безсимптомне або із симптомами легкого ступеня тяжкості (клас II за NYHA) зниження фракції викиду лівого шлуночка щонайменше на 10% від початкового рівня і до ®, і у 2,8% пацієнтів, які отримували плацебо, з яких у 79,7% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Пер’єта®, і у 80,6% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося відновлення рівня фракції викиду лівого шлуночка на момент закінчення збору даних.
Інфузійні реакції
Інфузійною реакцією в базових дослідженнях вважалося будь-яке явище, описане як гіперчутливість, анафілактична реакція, гостра інфузійна реакція чи синдром вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день інфузії. У базовому дослідженні CLEOPATRA вводилася початкова доза лікарського засобу Пер’єта® за день до введення трастузумабу і доцетакселу з метою виявлення асоційованих з лікарським засобом Пер’єта® реакцій. У перший день введення лише лікарського засобу Пер’єта® загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8 % в групі плацебо і 13,2 % в групі застосування лікарського засобу Пер’єта®, при цьому більшість інфузійних реакцій були легкого чи помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою ≥ 1 %) в групі лікування лікарського засобу Пер’єта® були підвищення температури, озноб, слабкість, головний біль, астенія, гіперчутливість і блювання.
Під час другого курсу (при введенні всіх лікарських засобів в той самий день) найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою ≥ 1 %) в групі терапії лікарським засобом Пер’єта® були слабкість, спотворення смаку, гіперчутливість, міалгія і блювання (див. розділ «Особливості застосування»).
В дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного режимів лікарський засіб Пер’єта® вводили в день введення інших досліджуваних препаратів в усіх циклах. Iнфузійні реакції спостерігалися у 18,6 % — 25 % пацієнтів в перший день введення лікарського засобу Пер’єта® (у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією). Тип і тяжкість реакцій були порівнюваними з такими в дослідженні CLEOPATRA в циклах, коли лікарський засіб Пер’єта® вводили в той самий день, коли і трастузумаб і доцетаксел, при цьому більшість реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості.
Реакції гіперчутливості/анафілаксії
В базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози загальна частота подій гіперчутливості/анафілаксії за повідомленнями дослідників під час усього періоду лікування становила 9,3 % в групі плацебо і 11,3 % в групі застосування препарату Пер’єта®, з яких 2,5 % і 2 % були 3—4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE відповідно. В цілому у 2 пацієнтів в групі плацебо і у 4 пацієнтів в групі застосування препарату Пер’єта® розвинулися реакції, описані дослідником як анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»).
В цілому більшість реакцій гіперчутливості були легкого або помірного ступеня тяжкості і зникали після лікування. На підставі модифікацій, виконаних щодо досліджуваного лікування, більшість реакцій були оцінені як вторинні до інфузій доцетакселу.
В дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного режимів, гіперчутливість/aнафілаксія були порівнянними з такими, що спостерігалися в дослідженні CLEOPATRA. В дослідженні NEOSPHERE у двох пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта і доцетакселом виникла анафілаксія. В дослідженнях TRYPHAENA і APHINITY загальна частота гіперчутливості/aнафілаксії була найвищою в групі лікування препаратом Пер’єта® і TCH (13,2% і 7,6%, відповідно), з яких 2,6% і 1,3% подій відповідно були 3—4 степеня тяжкості за NCI-CTCAE.
Фебрильна нейтропенія
У базовому дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування був щонайменше один випадок лейкопенії (у 63 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта® і у 58,3 % пацієнтів в групі плацебо), з яких більшість проявилися нейтропенією (див. розділ «Особливості застосування»). Фебрильна нейтропенія виникла у 13,7 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта® і у 7,6 % пацієнтів в групі плацебо. В обох групах лікування кількість пацієнтів, у яких виникла фебрильна нейтропенія, була найбільшою під час першого курсу лікування і після цього стабільно зменшилася. Більша частота виникнення фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів країн Азії в обох групах лікування у порівнянні з пацієнтами інших рас і представників інших географічних регіонів. Серед пацієнтів з країн Азії частота фебрильної нейтропенії була вищою в групі лікування препаратом Пер’єта® (25,8 %) у порівнянні з групою плацебо (11,3 %).
В дослідженні NEOSPHERE у 8,4 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, спостерігалася фебрильна нейтропенія у порівнянні з 7,5 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. В дослідженні TRYPHAENA фебрильна нейтропенія розвинулась у 17,1 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта® + TCH, і у 9,3 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В дослідженні ТRYPHAENA частота фебрильної нейтропенії була вищою у пацієнтів, які отримали шість курсів препарату Пер’єта®, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три курси лікарського засобу Пер’єта®, незалежно від застосованої хіміотерапії. Як і в дослідженні CLEOPATRA, вища частота нейтропенії і фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів з країн Азії, ніж у інших пацієнтів, в обох дослідженнях неоад’ювантного лікування. В дослідженні NEOSPHERE у 8,3 % пацієнтів з країн Азії, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, розвинулася фебрильна нейтропенія у порівнянні з 4 % таких пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування трастузумабом і доцетакселом.
В дослідженні APHINITY фебрильна нейтропенія спостерігалася у 12,1% пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта, і у 11,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Як і в дослідженнях CLEOPATRA, TRYPHAENA і NEOSPHERE, більша частота фебрильної нейтропенії спостерігалася у азійських пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта®, у порівнянні з пацієнтами інших рас в дослідженні APHINITY (15,9% у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта®, та у 9,9% пацієнтів, які отримували плацебо).
Діарея
У базовому клінічному дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози діарея виникла у 68,4 % пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® і у 48,7 % пацієнтів групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Більшість випадків були легкого або помірного ступеня тяжкості і виникали протягом перших кількох курсів лікування. Частота виникнення діареї 3—4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE становила 9,3 % у пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта® і у 5,1 % пацієнтів групи плацебо. Середня тривалість найдовшого епізоду становила 18 днів у групі лікування препаратом Пер’єта® і 8 днів в групі плацебо. Діарея добре піддавалася корекції у результаті проактивного застосування протидіарейних препаратів.
В дослідженні NEOSPHERE діарея виникла у 45,8 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 33,6 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. В дослідженні TRYPHAENA діарея виникла у 72,3 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта® + TCH, і у 61,4 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В обох дослідженнях більшість випадків були легкого або помірного ступеня тяжкості.
В дослідженні APHINITY про більшу частоту діареї повідомлялося в групі лікування препаратом Пер’єта® (71,2%) у порівнянні з групою плацебо (45,2%). Про діарею ≥ 3 ступеня повідомлялося у 9,8% пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® у порівнянні з 3,7% групи плацебо. Більшість повідомлених реакцій були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільша частота діареї (усіх ступенів тяжкості) повідомлялася протягом періоду таргетної терапії + хіміотерапії таксанами (61,4% пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® у порівнянні з 33,8% пацієнтів групи плацебо). Частота виникнення діареї була набагато меншою після відміни хіміотерапії: 18,1% пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® у порівнянні з 9,2% пацієнтів групи плацебо в період після лікування таргетними препаратами та після хіміотерапії.
Висипання
В базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози висипання виникали у 51,7 % пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® у порівнянні з 38,9 % пацієнтів групи плацебо. Більшість випадків були 1 або 2 ступеня тяжкості і виникали протягом перших двох курсів лікування, добре відповідали на стандартне лікування, зокрема місцеве або пероральне лікування акне.
В дослідженні NEOSPHERE висипання спостерігалися у 40,2 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 29 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. В дослідженні TRYPHAENA висипання спостерігалися у 36,8 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта® + TCH, і у 20 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом після FEC. Частота висипання була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів препарату Пер’єта®, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли препарату Пер’єта®, незалежно від отриманої хіміотерапії.
В дослідженні APHINITY висипання спостерігалися у 25,8% пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® у порівнянні з 20,3% пацієнтів групи плацебо. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.
Відхилення від норми лабораторних показників
В базовому дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози частота випадків зниження числа нейтрофілів 3—4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTCAE (версія 3) приблизно була однаковою в обох групах лікування (у 86,3 % пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта® і у 86,6 % групи плацебо, включаючи 60,7 % і 64,8 % пацієнтів з нейтропенією 4 ступеня тяжкості відповідно).
В дослідженні NEOSPHERE частота нейтропенії 3—4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) становила 74,5 % у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 84,5 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетаселом, включаючи 50,9 % і 60,2 % пацієнтів з нейтропенією 4 ступеня відповідно. В дослідженні TRYPHAENA частота виникнення нейтропенії 3-4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) становила 85,3 % у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта® + TCH, і у 77 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування препаратом Пер’єта®, трастузумабом і доцетакселом після FEC, включаючи 66,7 % і 59,5 % пацієнтів з нейтропенією 4 ступеня тяжкості відповідно.
В дослідженні APHINITY частота нейропенії 3—4 ступеня за NCI-CTCAE (версія 4) становила 40,6% у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта®, трастузумаб і хіміотерапію, у порівнянні з 39,1% пацієнтів, які отримували плацебо, трастузумаб і хіміотерапію, включаючи 28,3% і 26,5% пацієнтів з нейтропенією 4 ступеня, відповідно.
Пацієнти літнього віку
Побічні явища усіх ступенів тяжкості, частота яких була щонайменше на 5 % вищою у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з такою у пацієнтів віком 75 років.
