Пер'єта

Склад

діюча речовина: pertuzumab;

1 флакон (14 мл концентрату для приготування розчину для інфузій) містить 420 мг (30 мг/мл) пертузумаба;

Допоміжні речовини:

L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 14 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у флаконі (30 мг/мл). По 1 флакону картонній коробці).

Фармакодинаміка

Пертузумаб є рекомбінантні гуманізувати моноклональних антитіл IgG1, яке виробляється за технологією рекомбінантної ДНК в клітинах яєчника китайського хом'ячка.

Препарат Перьета вибірково взаємодіє з позаклітинної доменом білка (субдомен II), який відповідає за дімерізацію HER2 (рецептора епідермального фактора росту людини 2 типу). Зв'язування пертузумаба з Субдомен ІІ блокує процес ліганд-залежною гетеродімерізаціі HER2 з іншими білками сімейства HER, включаючи EGFR (рецептор епідермального фактора росту людини 2 типу), HER3 (рецептор епідермального фактора росту людини 3 типи) і HER4 (рецептор епідермального фактора росту людини 4 типу ). В результаті Перьета пригнічує ліганд-ініційовану передачу внутрішньоклітинних сигналів двома основними шляхами: мітоген-активованої протеїнкінази (МАР) і фосфоінозитиду-3-кінази (PI3K). Придушення даних сигнальних шляхів може привести до зупинки росту клітин і апоптозу відповідно. Крім того, Перьета сприяє активації антителозависимую клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Препарат Перьета як моноагент інгібуєпроліферацію клітин пухлини людини. Продемонстровано істотне посилення протипухлинної активності пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов з гіперекспресією HER2 при його застосуванні в комбінації з трастузумабом.

Фармакокінетика

Виконано популяційний фармакокінетичний аналіз за результатами різних клінічних досліджень (I, II і III фази) за участю 481 пацієнта з різними типами поширених злоякісних новоутворень, які отримували препарат Перьета в режимі монотерапії або в режимі комбінованої терапії в дозах від 2 до 25 мг/кг з частотою введення кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної інфузії.

всмоктування

Препарат Перьета вводиться у вигляді інфузії. Дослідження інших шляхів введення не проводилися.

розподіл

У всіх клінічних дослідженнях обсяг розподілу в центральній камері (Vc) і обсяг розподілу в периферичної камері (V _p) у типового пацієнта становив 3,11 л і 2,46 л, відповідно.

метаболізм

Метаболізм препарату Перьета безпосередньо не вивчали. Як і інші антитіла, пертузумаб в основному піддається катаболізму.

висновок

Середній кліренс Перьета склав 0,235 л / день, період напіввиведення - 18 днів.

Лінійність / нелінійність

Препарат Перьета демонструє лінійну фармакокінетику в рекомендованому діапазоні доз.

Метастатичний рак молочної залози

Препарат Перьета показаний для застосування в комбінації з трастузумабом і доцетакселом дорослим пацієнтам з HER2-позитивним метастатичним або місцеворецідівуючім нерезектабельних раком молочної залози, які раніше не отримували попередню анти-HER2 терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Неоад'ювантна терапія раку молочної залози

Препарат Перьета показаний для застосування в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією для неоад'ювантної терапії пацієнтів з HER2-позитивним, местнораспространенного, запальним або раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.

Підвищена чутливість до пертузумаба або до якої допоміжної речовини.

Препарат Перьета призначають тільки за рецептом лікаря. Терапію Перьета слід починати під наглядом лікаря з досвідом лікування онкологічних хворих. Препарат Перьета має вводити тільки лікар, підготовлений до лікування анафілактичнихреакцій, і в відділеннях з наявністю повноцінного реанімаційного обладнання.

До початку лікування препаратом Перьета необхідно провести тестування на наявність пухлинної експресії HER2. Обов'язковою критерієм є 3+ бали за результатами імуногістохімічного аналізу (IHC) і / або ступінь ампліфікації ≥ 2,0 за результатами гібридизації in situ (ISH). Слід застосовувати точні та валідовані методи тестування.

Для точності та відтворюваності результату тестування слід проводити в спеціалізованій лабораторії по валідованого методами тестування. Для отримання детальних інструкцій по проведенню тестування та інтерпретації його результатів см. Інформацію про валідованих методів визначення HER2.

дозування

Рекомендована початкова навантажувальна доза Перьета становить 840 мг у вигляді 60-хвилинної інфузії. Далі через кожні 3 тижні вводиться підтримуюча доза 420 мг у вигляді 30-60-хвилинної інфузії.

При застосуванні трастузумаба в комбінації з препаратом Перьета рекомендована навантажувальна доза трастузумабу становить 8 мг/кг маси тіла у вигляді інфузії з наступним введенням підтримуючої дози 6 мг/кг кожні 3 тижні.

При застосуванні доцетакселу в комбінації з препаратом Перьета рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг / м ^2, після чого препарат слід вводити в тій же дозі з інтервалом 3 тижні. При гарній переносимості в першому циклі дозу доцетакселу можна збільшити до 100 мг / м ² в наступних циклах (дозу доцетакселу не слід підвищувати при застосуванні в комбінації з карбоплатином, трастузумабом і препаратом Перьета).

Препарати слід застосовувати послідовно і не змішувати в одному інфузійному пакеті. Препарат Перьета і трастузумаб можна вводити в будь-якому порядку. Доцетаксел слід вводити після препарату Перьета і трастузумаба. Рекомендується спостереження за станом пацієнта протягом від 30 до 60 хв після кожної інфузії препарату Перьета, а також перед початком наступної інфузії трастузумабу або доцетакселу (див. Розділ «Особливості застосування»).

Метастатичним раком молочної залози

Пацієнти повинні отримувати лікування препаратом Перьета і трастузумабом до прогресування захворювання або розвитку токсичності, яка не піддається лікуванню.

НЕОАД'ЮВАНТНА лікування раку молочної залози

Препарат Перьета слід застосовувати у вигляді 3-6 циклів в поєднанні з неоад'ювантної лікуванням трастузумабом і хіміотерапією як частина режиму лікування раннього раку молочної залози. Після хірургічного втручання пацієнтам слід застосовувати трастузумаб в ад'ювантної режимі до завершення лікування тривалістю 1 рік.

Затримка в застосуванні або пропуск дози

Якщо інтервал між двома послідовними инфузиями становить менше 6 тижнів, слід якомога швидше ввести препарат в дозі 420 мг, не чекаючи наступного планового введення.

Якщо інтервал між двома послідовними инфузиями становить 6 тижнів і більше, слід ввести препарат в початковій дозі 840 мг у вигляді 60-хвилинної інфузії. Після цього продовжувати введення препарату в підтримуючій дозі 420 мг кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної інфузії.

корекція дози

Зниження дози препарату Перьета не рекомендується.

Можна продовжувати терапію під час періодів зворотному мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, проте при цьому слід ретельно спостерігати за пацієнтами для виникнення ускладнень нейтропенії протягом цього часу. З приводу корекції дози доцетакселу і інших препаратів хіміотерапії див. Інструкцію по застосуванню відповідного лікарського засобу.

Зниження дози трастузумабу не рекомендується (див. Інструкцію по застосуванню трастузумабу).

Препарат Перьета слід скасувати у разі відміни лікування трастузумабом.

При скасуванні доцетаксела при лікуванні метастатичного захворювання терапію препаратом Перьета і трастузумабом можна продовжувати до прогресування захворювання або розвитку токсичності, яка не піддається лікуванню.

Порушення функції лівого шлуночка

Введення препарату Перьета і трастузумаба слід призупинити мінімум на 3 тижні в наступних випадках:

• наявність симптомів застійної серцевої недостатності (лікування Перьета слід припинити при підтвердженні симптоматичної серцевої недостатності);
• зниження фракції викиду лівого шлуночка до рівня менше 40%;
• значення фракції викиду лівого шлуночка 40-45% при зниженні фракції викиду лівого шлуночка на> 10% в порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Відновити лікування препаратом Перьета і трастузумабом можна тоді, коли значення фракції викиду лівого шлуночка відновиться до рівня> 45% або 40-45% при зниженні на <10% в порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Якщо за даними повторної оцінки через 3 тижні фракція викиду лівого шлуночка не збільшиться або станеться її зниження, лікування Перьета і трастузумабом слід скасувати, якщо тільки користь від їх застосування в кожному конкретному випадку перевищує ризик.

інфузійні реакції

Слід зменшити швидкість інфузії або тимчасово припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції (див. Розділ «Побічні реакції»). Інфузію можна відновити при зменшенні симптомів. Для зменшення симптомів можна застосовувати кисень, бета-агоністи, антигістамінні засоби, швидкі внутрішньовенні інфузії рідин і антипіретиків.

Реакції гіперчутливості / анафілаксії

Інфузію слід негайно припинити при розвитку реакції 4 ступеня за NCI-CTCAE (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. Розділ «Особливості застосування»).

спосіб введення

Препарат Перьета слід вводити шляхом інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно.

Для початкової дози рекомендована тривалість інфузії становить 60 хв. Якщо перша інфузія добре переноситься, наступні інфузії можна проводити протягом 30-60 хв. (Див. Розділ «Особливості застосування»).

Правила приготування і зберігання розчину

Препарат не містить ніяких антимікробних консервантів. Тому необхідно вживати заходів для збереження стерильності приготовленого розчину для інфузій. Розчин для інфузій повинен готувати медичний фахівець.

Препарат Перьета призначений тільки для одноразового застосування. Препарат слід вводити тільки у вигляді інфузії.

Флакон не можна струшувати. 14 мл концентрату для приготування розчину для інфузій слід відібрати з флакона і ввести його в інфузійний пакет (з полівінілхлориду або неполівінілхлоріду) з 250 мл 0,9% (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Після розведення концентрація пертузумаба в 1 мл готового розчину становить приблизно 3,02 мг (840 мг / 278 мл) пертузумаба для початкової дози при застосуванні двох флаконів препарату і приблизно 1,59 мг (420 мг / 264 мл) для підтримуючої дози при застосуванні одного флакона препарату. Після цього інфузійний пакет необхідно обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення.

Перед введенням препарат слід перевірити (візуально) про відсутність механічних домішок і зміни забарвлення. При виявленні зміни кольору або механічних домішок препарат застосовувати не слід. Розчин для інфузій вводять відразу ж після його приготування.

Розведений розчин препарату Перьета фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин при температурі не вище 30 ^в С. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо препарат не використаний відразу, то час і умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача і зберігати готовий розчин можна не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 ^в С, за умови якщо розведення проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності Надходження лікарського засобу в навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Максимальна переносима доза Перьета не встановлена. У клінічних дослідженнях не вивчалися одноразові дози, що перевищують 25 мг/кг (1727 мг).

У разі передозування необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з метою виявлення симптомів побічних реакцій і призначення відповідного симптоматичного лікування.

Безпека препарату Перьета вивчалася за участю більш ніж 1600 пацієнтів в рандомізованих дослідженнях CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) і TRYPHAENA (n = 225) і в дослідженнях I і II фази при наявності злоякісних новоутворень різної локалізації з застосуванням препарату Перьета в комбінації з іншими протипухлинними засобами. Безпека препарату Перьета в дослідженнях I і II фази в цілому була подібною такій у дослідженнях CLEOPATRA, NEOSPHERE і TRYPHAENA, хоча частота і найбільш поширені побічні реакції варіювали в залежності від того, застосовували препарат Перьета в режимі монотерапії або одночасно з протипухлинними препаратами.

Метастатичним раком молочної залози

У базовому клінічному дослідженні CLEOPATRA 408 пацієнтів отримали щонайменше одну дозу препарату Перьета в комбінації з трастузумабом і доцетакселом. Найбільш частими побічними реакціями (які виникали з частотою ≥ 50%), які спостерігалися при застосуванні препарату Перьета в комбінації з трастузумабом і доцетакселом, були діарея, алопеція і нейтропенія. Найбільш частими побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) (які виникали з частотою більше 10%) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія та лейкопенія, а найбільш частими серйозними побічними реакціями були нейтропенія, фебрильна нейтропенія і діарея. Смерть, пов'язана з лікуванням, спостерігалася у 1,2% пацієнтів у групі лікування Перьета, і у 1,5% пацієнтів у групі лікування плацебо, і основною причиною смерті була фебрильная нейтропенія і / або інфекція.

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA про побічні реакції повідомлялося рідше після припинення лікування доцетакселом. Після припинення лікування доцетакселом побічні реакції в групі лікування Перьета і трастузумабом виникали в <10% пацієнтів, за винятком діареї (28,1%), інфекції верхніх дихальних шляхів (18,3%), висип (18,3%), головного болю (17%), слабкості (13,4%), назофарингита (17%), астенії (13,4%), свербіння (13,7%), артралгії (11,4%), нудоти (12 7%), болю в кінцівках (13,4%), болі в спині (12,1%) і кашлю (12,1%).

НЕОАД'ЮВАНТНА лікування раку молочної залози

У дослідженні NEOSPHERE неоад'ювантного режиму лікування найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%), які спостерігалися при застосуванні препарату Перьета в комбінації з трастузумабом і доцетакселом, були алопеція і нейтропенія. Найбільш поширеною побічною реакцією 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) була нейтропенія.

У дослідженні TRYPHAENA неоад'ювантного режиму лікування, в якому препарат Перьета застосовували в комбінації з трастузумабом і FEC (5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід) протягом 3 циклів з подальшими 3 циклами терапії препаратом Перьета, трастузумабом і доцетакселом, найбільш частими побічними реакціями (≥ 50 %) були нейтропенія, діарея і нудота. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія та лейкопенія. При застосуванні препарату Перьета в комбінації з трастузумабом і доцетакселом протягом 3 циклів після 3 циклів FEC (5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід) найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%) були діарея, нудота і алопеція. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія і лейкопенія. Подібним чином, при застосуванні препарату Перьета в поєднанні з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб) протягом 6 циклів найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 50%) були діарея і алопеція. Найбільш поширеними побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) (≥ 10%) були нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, лейкопенія і діарея. Безпека препарату Перьета при застосуванні протягом більше 6 циклів в неоад'ювантному режимі не встановлена.

Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися в базовому дослідженні CLEOPATRA, в якому препарат Перьета застосовували в комбінації з доцетакселом і трастузумабом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози, і в дослідженнях неоад'ювантного режиму лікування NEOSPHERE і TRYPHAENA, в яких препарат Пер "є та застосовували в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією у пацієнтів з раннім раком молочної залози. Оскільки препарат Перьета застосовують в поєднанні з трастузумабом і хіміотерапією, важко встановити причинний зв'язок побічної реакції з відповідним лікарським засобом.

Для опису побічних реакцій за частотою використовують такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та <1/10), нечасто (≥ 1/1000 і <1/100), рідко (≥ 1 / 10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції представлені в порядку убування серйозності. Наведені сумарні дані загального періоду лікування в дослідженні CLEOPATRA (дата закінчення збору даних - 11 лютий 2014 р середня кількість курсів препарату Перьета становила 24) і періоду неоад'ювантного лікування в дослідженні NEOSPHERE (середня кількість циклів препарату Перьета склала 4 у всіх групах лікування) і в дослідженні TRYPHAENA (середня кількість циклів препарату Перьета становила 3-6 в групах лікування).

Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт; поширені: паронихия.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: фебрильна нейтропенія *, нейтропенія, лейкопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже часто: гіперчутливість / анафілактичні реакції, інфузійна реакція / синдром вивільнення цитокінів.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часто: зниження апетиту †.

Психічні порушення: дуже часто: безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто: периферична невропатія, головний біль †, запаморочення поширені: периферична сенсорна нейропатія, перекручення смаку.

З боку органу зору: часто: збільшення сльозотеча.

З боку серця: поширені: дисфункція лівого шлуночка † (включаючи застійну серцеву недостатність **).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто: кашель †; поширені: задишка †, плевральнийвипіт; нечасто: интерстициальное захворювання легенів.

З боку травної системи: дуже часто: діарея †, блювота †, стоматит, нудота †, запор †, диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто: алопеція, висип †, порушення з боку нігтів; поширені: свербіж, сухість шкіри.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто: міалгія, артралгія.

Загальні порушення і реакції в місці введення Дуже часто: мукозит / запалення слизових оболонок, больові відчуття †, набряки †, підвищення температури, слабкість †, астенія †; поширені: озноб.

Включаючи побічні реакції з летальним результатом.

** Для загального періоду лікування в трьох дослідженнях.

† За винятком фебрильної нейтропенії, нейтропенія, лейкопенія, збільшення сльозотеча, інтерстиціального захворювання легень, паронихии та алопеції, все побічні реакції були зареєстровані щонайменше у 1% пацієнтів, які брали участь в дослідженнях монотерапії препаратом Перьета, хоча, на думку дослідників, зазначені побічні реакції не обов'язково були пов'язані із застосуванням препарату Перьета. Дуже поширені побічні реакції (зареєстровані з частотою ≥ 10% у пацієнтів, які отримували препарат Перьета в режимі монотерапії), позначені значком †.

Гіперчутливість / анафілактичні реакції відображає в даному випадку групу термінів.

Інфузійна реакція / синдром вивільнення цитокінів включає ряд різних термінів у часовий проміжок див. Нижче «Інформація по окремих побічних реакцій».

Інформація по окремих побічних реакцій

Дисфункція лівого шлуночка

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози частота виникнення дисфункції лівого шлуночка була вище в групі плацебо, ніж в групі лікування Перьета (8,6% і 6,6% відповідно). Частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була нижче в групі лікування Перьета (1,8% в групі плацебо в порівнянні з 1,5% в групі лікування Перьета) (див. Розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні неоад'ювантного режиму лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали 4 циклу препарату Перьета, частота виникнення дисфункції лівого шлуночка (при загального періоду лікування) була вищою в групі лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом (7, 5%) в порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9%). У групі лікування Перьета і трастузумабом був зареєстрований один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.

У дослідженні неоад'ювантного режиму лікування TRYPHAENA частота виникнення дисфункції лівого шлуночка (при загального періоду лікування) склала 8,3% в групі лікування Перьета плюс трастузумаб і FEC (з подальшим застосуванням препарату Перьета плюс трастузумаб і доцетаксел) 9,3% в групі лікування Перьета плюс трастузумаб і доцетаксел після застосування FEC, і 6,6% в групі лікувння препаратом Перьета в поєднанні з TCH. Частота виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) склала 1,3% в групі лікування Перьета плюс трастузумаб і доцетаксел після застосування FEC (за винятком пацієнта, у якого спостерігалася симптоматична дисфункція лівого шлуночка під час лікування FEC до отримання препарату Перьета плюс трастузумаб і доцетаксел) і також 1,3% в групі лікування Перьета і TCH. Виникнення симптоматичної дисфункції лівого шлуночка не спостерігалося у пацієнтів в групі лікування Перьета плюс трастузумаб і FEC з подальшим застосуванням препарату Перьета плюс трастузумаб і доцетаксел.

інфузійні реакції

Інфузійної реакцією в базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози вважалося будь-яке явище, описане як гіперчутливість, анафілактичні реакції, гостра інфузійна реакція або синдром вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день інфузії. У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA вводилася початкова доза Перьета за день до введення трастузумабу і доцетаксела з метою вивчення Перьета -ассоціірованних реакцій. У перший день введення тільки препарату Перьета загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8% в групі плацебо і 13,2% в групі лікування Перьета, при цьому більшість інфузійних реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою ≥ 1%) в групі лікування Перьета були підвищення температури, озноб, слабкість, головний біль, астенія, підвищена чутливість і блювота.

Під час другого курсу (при введенні всіх лікарських засобів в той же день) найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою ≥ 1%) в групі лікування Перьета були слабкість, спотворення смаку, гіперчутливість, біль у м'язах і блювота (див. «Особливості застосування» ).

У дослідженнях неоад'ювантного режиму лікування NEOSPHERE і TRYPHAENA препарат Перьета призначався в той же день, що і інші досліджувані препарати, у всіх курсах. Інфузійні реакції можна було порівняти з такими в дослідженні CLEOPATRA під час курсів, коли препарат Перьета призначався в той же день, що і трастузумаб і доцетаксел, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Реакції гіперчутливості / анафілаксії

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози загальна частота подій гіперчутливості / анафілаксії за повідомленнями дослідників під час всього періоду лікування становила 9,3% в групі лікування плацебо і 11,3% в групі лікування Перьета, з яких 2,5% і 2% були 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) відповідно. В цілому у 2 пацієнтів в групі лікування плацебо і у 4 пацієнтів в групі лікування Перьета розвинулися реакції, описані дослідником як анафілаксія (див. Розділ «Особливості застосування»). В цілому більшість реакцій гіперчутливості були легкого або середнього ступеня тяжкості та зникали після лікування. На підставі модифікацій, виконаних по досліджуваного лікування, більшість реакцій були оцінені як вторинні до інфузій доцетаксела.

У дослідженнях неоад'ювантного режиму лікування NEOSPHERE і TRYPHAENA реакції гіперчутливості / анафілаксії можна було порівняти з тими, що спостерігалися в дослідженні CLEOPATRA. У дослідженні NEOSPHERE у двох пацієнтів в групі лікування Перьета і доцетакселом спостерігалася анафілаксія. У дослідженні TRYPHAENA загальна частота випадків гіперчутливості / анафілаксії була найвищою в групі лікування Перьета і TCH (13,2%), з яких 2,6% були 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3).

фебрильна нейтропенія

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування був щонайменше один випадок лейкопенії (у 63% пацієнтів в групі лікування Перьета і в 58,3% пацієнтів в групі плацебо), з яких більшість проявився нейтропенією. Фебрильна нейтропенія виникла в 13,7% пацієнтів в групі лікування Перьета і в 7,6% пацієнтів у групі плацебо. В обох групах лікування кількість пацієнтів, у яких виникла фебрильная нейтропенія, була самою під час першого курсу лікування і після цього стабільно зменшилася. Велика частота виникнення фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів країн Азії в обох групах лікування в порівнянні з пацієнтами інших рас і представників інших географічних регіонів. Серед пацієнтів з країн Азії частота фебрильної нейтропенії була вище в групі лікування Перьета (25,8%) в порівнянні з групою плацебо (11,3%).

У дослідженні NEOSPHERE в 8,4% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом, спостерігалася фебрильная нейтропенія в порівнянні з 7,5% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA фебрильная нейтропенія розвинулася в 17,1% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета + TCH, і в 9,3% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом після FEC. У дослідженні ТRYPHAENA частота фебрильної нейтропенії була вище у пацієнтів, які отримали шість курсів препарату Перьета, в порівнянні з пацієнтами, які отримали три курсу препарату Перьета, незалежно від застосованої хіміотерапії. Як і в дослідженні CLEOPATRA, висока частота нейтропенії і фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів з країн Азії, ніж у інших пацієнтів, в обох дослідженнях неоад'ювантного лікування. У дослідженні NEOSPHERE в 8,3% пацієнтів з країн Азії, отримували неоад'ювантної лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом, розвинулася фебрильна нейтропенія у порівнянні з 4% таких пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування трастузумабом і доцетакселом.

діарея

У базовому клінічному дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози діарея виникла в 68,4% пацієнтів в групі лікування Перьета і в 48,7% пацієнтів в групі плацебо. Більшість випадків були легкого або помірного ступеня тяжкості та виникали протягом перших кількох курсів лікування. Частота виникнення діареї 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE склала 9,3% у пацієнтів в групі лікування Перьета і в 5,1% пацієнтів у групі плацебо. Середня тривалість найдовшого епізоду становила 18 днів в групі лікування Перьета і 8 днів в групі плацебо. Діарея добре піддавалася корекції в результаті проактивного застосування протидіарейних препаратів.

У дослідженні NEOSPHERE діарея виникла в 45,8% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 33,6% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA діарея виникла в 72,3% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета + TCH, і в 61,4% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В обох дослідженнях більшість випадків були легкого або середнього ступеня тяжкості.

висипання

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози висипання виникали в 51,7% пацієнтів в групі лікування Перьета в порівнянні з 38,9% пацієнтів в групі плацебо. Більшість випадків були 1 або 2 ступеня тяжкості та виникали протягом перших двох курсів лікування, добре відповідали на стандартне лікування, в тому числі місцеве або пероральне лікування акне.

У дослідженні NEOSPHERE висипання спостерігалися в 40,2% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 29% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA висипання спостерігалися в 36,8% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета + TCH, і у 20% пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом після FEC. Частота висипання була вище у пацієнтів, які отримали шість циклів препарату Перьета, в порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли препарату Перьета, незалежно від отриманої хіміотерапії.

Відхилення від норми лабораторних показників

У фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози частота випадків зниження числа нейтрофілів 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTCAE (версія 3) приблизно була однаковою в обох групах лікування (в 86,3% пацієнтів групи лікування Перьета і в 86 , 6% в групі плацебо, включаючи 60,7% і 64,8% пацієнтів з нейтропенією 4 ступеня тяжкості відповідно).

У дослідженні NEOSPHERE частота нейтропенії 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) становила 74,5% у пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 84,5% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетаселом, включаючи 50,9% і 60,2% нейтропенії 4 ступеня відповідно. У дослідженні TRYPHAENA частота виникнення нейтропенії 3-4 ступеня тяжкості по NCI-CTCAE (версія 3) становила 85,3% у пацієнтів, які отримували НЕОАД'ЮВАНТНА лікування Перьета + TCH, і у 77% пацієнтів, які отримували неоад "ювантне лікування Перьета, трастузумабом і доцетакселом після FEC, включаючи 66,7% і 59,5% нейтропенії 4 ступеня тяжкості відповідно.

Застосування в період вагітності та годування груддю

контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Перьета і протягом 6 місяців після отримання останньої дози цього препарату.

вагітність

На сьогодні існують обмежені дані щодо застосування препарату Перьета вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивна токсичність. Не рекомендується застосовувати препарат Перьета під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.

Годування грудьми

Оскільки IgG людини секретируются в грудне молоко, а ймовірність всмоктування і шкоди для дитини невідома, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення лікування, враховуючи користь грудного годування для дитини, а також користь лікування Перьета для жінки (див. Розділ «Фармакокінетика») .

фертильність

Спеціальні дослідження на тваринах не проводилися. Існують лише обмежені дані, отримані в дослідженнях токсичності багаторазових доз, щодо ризику виникнення побічних ефектів з боку чоловічої репродуктивної системи. Побічні реакції не спостерігалися в статево зрілих самок яванських макак, яким вводили пертузумаб.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Перьета дітям (віком до 18 років) не встановлені. Препарат Перьета не застосовувався відповідним чином при раку молочної залози у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

З огляду на популярність побічні реакції, не очікується, що препарат Перьета впливатиме на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції, слід радити не управляти автотранспортом і не працювати з механізмами до зникнення симптомів.

Чи не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії між пертузумаба і трастузумабом або пертузумаба і доцетакселом в піддослідженні 37 пацієнтів в рандомізованому фундаментальному дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Крім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося ознак взаємодії між пертузумаба і трастузумабом або між пертузумаба і доцетакселом. Така відсутність взаємодії була підтверджена фармакокинетическими даними по дослідженню NEOSPHERE в неоад'ювантному режимі.

У чотирьох дослідженнях вивчався вплив препарату Перьета на фармакокінетику таких цитотоксичних засобів при одночасному застосуванні доцетаксел, гемцитабін, ерлотиніб і капецитабин. Немає даних про фармакокінетична взаємодія між препаратом Перьета і будь-яким з цих препаратів. Фармакокінетика препарату Перьета в цих дослідженнях була порівнянною з такою, яка спостерігалася в монотерапії.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C у зовнішній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. Чи не заморожувати.

Термін придатності - 2 роки.