Хронічний гепатит В у дорослих
У клінічних дослідженнях протягом 48-тижневого лікування і під час подальшого спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегасіс® при ХГВ був порівнянним з таким при ХГС. Частота більшості побічних реакцій, за винятком гарячки, при ХГВ була значно меншою у пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс® як монотерапію, порівняно з такою при лікуванні ВГС. У 88 % пацієнтів, які отримували Пегасіс®, були відмічені небажані явища у порівнянні з 53 % пацієнтів, які отримували ламівудин. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6 % та 4 % пацієнтів, відповідно протягом досліджень. У 5 % пацієнтів, які отримували Пегасіс®, і менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ламівудин, терапія була відмінена у зв’язку з небажаними явищами. Відсоток пацієнтів із цирозом, які припинили лікування передчасно, у кожній групі лікування був подібним до такого у загальній популяції.
Хронічний гепатит С у дорослих
Частота і ступінь тяжкості найбільш поширених побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегасіс® подібні до відзначених при лікуванні інтерфероном альфа-2а. Найбільш поширені побічні реакції при лікуванні препаратом Пегасіс® у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не потребують корекції дози або відміни препарату.
Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування
В цілому профіль безпеки препарату Пегасіс® у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнянним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. В клінічному дослідженні, яке включало 72- і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс® та рибавірину у 6% та 7% відповідно при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12% і 13%, відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно у пацієнтів з цирозом або перехідним до цирозу станом частота відміни терапії препаратом Пегасіс® і рибавірином була вищою в групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж в групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). В дослідження не включали пацієнтів, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.
В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3 – 6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000 клітин/мм3 отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26% пацієнтів рівень гемоглобіну становив 3) та тромбоцитопенія (у 13% пацієнтів кількість тромбоцитів була 000 клітин/мм3) (див. розділ «Особливості застосування»).
Хронічний гепатит С з коінфекцією ВІЛ – ХГС
Профіль безпеки препарату Пегасіс® (монотерапія чи комбінація з рибавірином) у хворих з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС був порівнянним з таким у пацієнтів з вірусним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥1% – ≤2% пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС при лікуванні препаратом Пегасіс®/рибавірином, належать: гіперлактацидемія/лактоацидоз, грип, пневмонія, афективна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі в голі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.
Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів в перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення препарату Пегасіс® не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після закінчення терапії. Дані про застосування пацієнтам з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.
Побічні реакції при монотерапії препаратом Пегасіс® хронічного гепатиту В або хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів або при терапії препаратом Пегасіс® в комбінації з рибавірином хронічного гепатиту С у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговий період
Для опису частоти побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і 1/10000 і
Інфекції та інвазії: поширені – бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; непоширені – пневмонія, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит; частота невідома –сепсис.
Доброякісні та злоякісні новоутворення: непоширені – новоутворення печінки.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.
З боку імунної системи: непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома – відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Вогта – Коянагі – Харада.
Ендокринні розлади: поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – діабет; рідко поширені – діабетичний кетоацидоз.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.
З боку психіки: дуже поширені – депресія*, тривожність, безсоння*; поширені – агресивність, зміна настрою, емоційні розлади, знервованість, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.
З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль, запаморочення*, порушення концентрації уваги; поширені – синкопе, мігрень, порушення пам’яті, слабкість, гіпоестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична невропатія; рідко поширені – кома, судоми, параліч лицьового нерва; частота невідома – ішемія головного мозку.
З боку органів зору: поширені – нечіткість зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – нейропатія зорового нерва, набряк диска зорового нерва, розлади судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома – серйозні випадки відшарування сітківки, неврит зорового нерва.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – вертиго, біль у вусі; непоширені – втрата слуху.
Кардіальні порушення: поширені – тахікардія, периферичні набряки, серцебиття; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахікардія.
Судинні порушення: поширені – припливи крові; непоширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив в головний мозок, васкуліт; частота невідома – ішемія периферичних судин.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – задишка, кашель; поширені – задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, закладеність носових пазух, закладеність носа, риніт, біль в горлі; непоширені – стридор; рідко поширені – інтерстиціальна пневмонія (у т. ч. з летальним наслідком), емболія легеневої артерії; частота невідома – легенева артеріальна гіпертензія§.
З боку травної системи: дуже поширені – діарея*, нудота*, біль в животі*; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, виразки з локалізацією в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість в роті; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит; частота невідома – ішемічний коліт, пігментація язика.
З боку гепатобіліарної системи: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова інфільтрація печінки.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – псоріаз, кропив’янка, екзема, висипання, підвищене потовиділення, порушення з боку шкіри, реакції фотосенсибілізації, нічне потіння; дуже рідко поширені – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міалгії, артралгії; поширені – біль в спині, артрит, м’язова слабкість, біль в кістках, біль в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми; рідко поширені – міозит; частота невідома – рабдоміоліз.
З боку сечовидільної системи: рідко поширені – ниркова недостатність.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – імпотенція.
Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – гіпертермія, озноб*, біль*, астенія, втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, дратівливість*, поширені – болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, летаргія, припливи, спрага.
Дослідження: поширені – зниження маси тіла.
Травми та отруєння: рідко поширені – передозування речовини.
*Вказані побічні реакції були поширеними (≥ 1/100 і ®.
§ Побічна реакція для інтерферонів як класу, див. нижче про легеневу артеріальну гіпертензію.
Опис окремих побічних реакцій
Легенева артеріальна гіпертензія
Про випадки легеневої артеріальної гіпертензії повідомлялося при застосуванні препаратів групи інтерферону альфа, зокрема, у пацієнтів з факторами ризику легеневої артеріальної гіпертензії (такими як портальна гіпертензія, інфекція ВІЛ, цироз). Про ці випадки повідомлялося в різні проміжки часу, загалом через кілька місяців після початку лікування інтерфероном альфа.
Лабораторні показники
Лікування препаратом Пегасіс® супроводжувалося такими змінами лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ, гіпербілірубінемія, електролітні порушення (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія), гіпо- і гіперглікемія, гіпертригліцеридемія (див. розділ «Особливості застосування»). При монотерапії препаратом Пегасіс® і при комбінованій терапії з рибавірином у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня АЛТ, що вимагало зменшення дози або припинення лікування.
Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією і зниженням гемоглобіну), які покращувалися при зміні дози і поверталися до початкового рівня через 4 – 8 тижнів після припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У 24% (216/887) пацієнтів, які отримували 180 мкг препарату Пегасіс® і 1000 – 1200 мг рибавірину протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеня тяжкості (абсолютне число нейтрофілів 0,749 – 0,5 × 109/л), а у 5% (41/887) пацієнтів – тяжка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів 9/л).
Антитіла до інтерферону. У 1 – 5 % пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс®, відмічалося утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, нейтралізуючі антитіла до інтерферону частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В. Однак кореляція між появою антитіл і відсутністю відповіді на лікування не виявлена.
Функція щитоподібної залози. Лікування препаратом Пегасіс® супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитоподібної залози, що потребували медичного втручання (див. розділи «Особливості застосування»). Частота виникнення (4,9%) цих змін при терапії препаратом Пегасіс®/рибавірином та іншими інтерферонами однакова.
Лабораторні показники при коінфекції ВІЛ – ВГС. Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози та використанням факторів росту, а передчасна відміна терапії потребується рідко. Зниження абсолютного числа нейтрофілів нижче 500 клітин/мм3 спостерігалося у 13% і 11% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс® і терапію препаратом Пегасіс®/рибавірином відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм3 спостерігалося при монотерапії препаратом Пегасіс® у 10% пацієнтів, а при комбінованій терапії – у 8%. У 7% хворих, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс®, і у 14% хворих, які отримували Пегасіс®/рибавірин, була зареєстрована анемія (гемоглобін
Діти
Хронічний гепатит B
У клінічному дослідженні (YV25718) за участю 111 дітей віком від 3 до 17 років, які отримували Пегасіс® протягом 48 тижнів, профіль безпеки відповідав такому у дорослих з ХГВ та у дітей з ХГС.
У дослідженні YV25718 на 48-ому тижні лікування середні зміни від вихідного рівня вікових показників Z-scores росту та маси тіла становили -0,07 та -0,21 (n=108 та n=106 відповідно) у пацієнтів, які отримували Пегасіс®, у порівняні з -0,01 та -0,08 (кожна група по n=47) у пацієнтів, які не отримували лікування. На 48-ому тижні лікування препаратом Пегасіс® зниження показників росту або маси тіла у процентилях більше ніж на 15 процентилів відповідно до нормативних кривих росту виявлено у 6 % пацієнтів за показником росту та у 11 % − за показником маси тіла, тоді як в групі пацієнтів, які не отримували лікування, цей показник становив 2 % пацієнтів щодо росту та 9 % щодо маси тіла. Дані тривалого спостереження за станом цих пацієнтів після завершення лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).
Хронічний гепатит С
У клінічному дослідженні, за участю 114 дітей віком від 5 до 17 років, які отримували Пегасіс® у режимі монотерапії або Пегасіс® у комбінації з рибавірином, корекція дози була потрібна приблизно для третини пацієнтів і найчастіше у зв’язку з нейтропенією та анемією. У цілому профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку був порівняним з таким у дорослих. У ході дослідженні найбільш поширеними побічними реакціями у дітей, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® та рибавірином, були грипоподібне захворювання (91 %), головний біль (64 %), розлади з боку шлунково-кишкового тракту (56 %), реакції у місці ін’єкцій (45 %). Повний перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у даній групі пацієнтів (n = 55), вказані нижче. Комбінована терапія препаратом Пегасіс® і рибавірином протягом 48 тижнів була припинена у 7 пацієнтів у зв’язку з проблемами безпеки (депресія, патологія за результатами психіатричного дослідження, транзиторна сліпота, ексудати сітківки очей, гіперглікемія, цукровий діабет I типу, анемія). Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня. Тяжкі побічні реакції спостерігалися у 2 пацієнтів, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® і рибавірин (гіперглікемія і холецистектомія).
У пацієнтів дитячого віку спостерігалося пригнічення росту (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів дитячого віку, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® і рибавірином, спостерігалася затримка маси і росту, яка збільшилася через 48 тижнів терапії порівняно з початковим рівнем. В ході лікування спостерігалося зниження маси тіла та росту у процентилях відносно норми для відповідної популяції. Через 2 роки спостереження після завершення лікування у більшості пацієнтів спостерігалося повернення до початкової норми показників для маси тіла і росту (середній процентиль для маси тіла становив 64 % до початку лікування і 60 % через 2 роки після лікування; середній процентиль для росту становив 54 % до початку лікування і 56 % через 2 роки після лікування). У кінці лікування у 43 % пацієнтів спостерігалося зниження маси тіла на 15 процентилів або більше і у 25 % (13 із 53) пацієнтів – зниження росту на 15 процентилів або більше за нормативною кривою росту. Через 2 роки після лікування у 16 % (6 із 38) пацієнтів показники маси тіла залишилися на ≥ 15 % нижче їх початкових значень і в 11 % (4 із 38) пацієнтів показники росту залишилися на ≥ 15 процентилів нижче їх початкових значень.
55 % (21 із 38) пацієнтів, які завершили участь у оригінальному дослідженні, включені у подальше розширене дослідження тривалістю до 6 років після лікування. Дослідження показало, що відновлення росту на 2-му році після лікування зберігалося до 6 років після лікування. Для кількох пацієнтів, у яких на 2-му році після лікування спостерігалося зниження росту більше ніж 15 процентилів від їх початкових значень, ці дані або повернулися до початково порівнюваних рівнів процентилів на 6-му році після лікування або було виявлено не пов’язаний із лікуванням причинний фактор. Обсяг доступних даних недостатній щоб робити висновок, що пригнічення росту внаслідок терапії препаратом Пегасіс® є завжди оборотним.
Інфекції та інвазії: поширені – інфекційний мононуклеоз, стрептококовий фарингіт, грип, вірусний гастроентерит, кандидоз, гастроентерит, абсцес зуба, ячмінь, інфекція сечовивідних шляхів, назофарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – анемія.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – зниження апетиту; поширені –гіперглікемія, цукровий діабет I типу.
З боку психіки: дуже поширені – безсоння; поширені – депресія, тривожність, галюцинації, патологічна поведінка, агресія, гнів, дефіцит уваги/гіперактивність.
З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль; поширені – запаморочення, порушення уваги, мігрень.
З боку органів зору: поширені – минуща сліпота, ексудати сітківки, порушення зору, подразнення очей, біль в очах, свербіж в очах.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – біль у вухах.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – задишка, носова кровотеча.
З боку травної системи: дуже поширені – розлади з боку шлунково-кишкового тракту; поширені – біль у верхніх відділах живота, стоматит, нудота, афтозний стоматит, розлади з боку ротової порожнини.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – висипання, свербіж, алопеція; поширені – набряк обличчя, медикаментозне висипання.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – м’язовоскелетний біль; поширені – біль у спині, біль у кінцівках.
З боку сечовидільної системи: поширені – дизурія, нетримання сечі, розлади з боку сечовивідної системи.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – виділення з піхви.
Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – грипоподібні розлади, реакції у місці ін’єкції, дратівливість, втома; поширені – гіпертермія, гематома в місці проколювання судини, біль.
Обстеження: поширені – патологія за результатами психіатричного дослідження.
Хірургічні та медичні процедури: поширені – видалення зуба, холецистектомія.
Соціальні обставини: поширені – проблеми з навчанням.
Лабораторні показники
Зниження дози або відміна лікування можуть бути необхідні при зниженні рівня гемоглобіну, зменшенні числа нейтрофілів, тромбоцитів або підвищенні рівня АЛТ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У більшості випадків лабораторні показники, відхилення яких спостерігалися в ході клінічного дослідження, повернулися до початкового рівня незадовго після припинення лікування.
