Метотрексат може призначати тільки лікар з досвідом проведення терапії антиметаболітами.
Одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних протиревматичних препаратів, таких як лефлуномід, не рекомендовано.
Були зареєстровані летальні випадки гострого та хронічного інтерстиціального пневмоніту, асоційованого з еозинофілією. Типові симптоми: задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивний) та гарячка. Пацієнтів необхідно проінформувати про можливий пневмоніт та обов'язкове негайне звернення до лікаря при виникненні стійкого кашлю або задишки.
Якщо у пацієнта є пульмонологічні симптоми, лікування метотрексатом слід припинити для виключення інфекції. Якщо є підозра, що захворювання легень спричинено метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами. Лікування метотрексатом слід припинити.
Лікування псоріазу метотрексатом слід обмежити і застосовувати при тяжкому, неконтрольованому та виснажливому псоріазі, що не дає достатньої відповіді на інші види лікування. Застосування метотрексату слід розпочати тільки після підтвердження діагнозу за допомогою біопсії та/або після консультації з дерматологом.
При лікуванні псоріазу метотрексатом були зареєстровані летальні випадки.
Слід з великою обережністю застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки, виразковим колітом або виснаженням, пацієнтам дуже молодого або літнього віку. Якщо у процесі лікування виникла глибока лейкопенія, можлива загроза бактеріальної інфекції.
Перед початком терапії метотрексатом лікар повинен повідомити пацієнту про можливі тяжкі, навіть летальні токсичні реакції, що асоціюються з терапією метотрексатом. Пацієнтам слід розповісти про симптоми інтоксикації та порадити їм негайно звертатися до лікаря при їх появі.
Під час терапії слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які лікуються метотрексатом.
Пацієнтам також слід наголосити на важливості регулярних контрольних обстежень та лабораторних аналізів.
При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу лікарського засобу або припинити лікування. Крім того, слід розглянути необхідність застосування кальцію фолінату та/або періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку.
Діарея та афтозний стоматит є поширеними токсичними реакціями, при їх появі лікування слід припинити через ризик розвитку геморагічного ентериту або летально небезпечної перфорації кишечнику.
Пацієнта слід чітко проінформувати про те, що при лікуванні псоріазу та ревматоїдного артриту препарат слід застосовувати 1 раз на тиждень. Лікар, якщо вважає за потрібне, може вказати у рецепті день тижня, коли слід приймати препарат. Пацієнт повинен усвідомити, наскільки важливо дотримуватися прийому препарату 1 раз на тиждень, а неправильне щоденне застосування може призвести до тяжких токсичних реакцій.
На початку лікування слід провести такі обстеження: розгорнутий аналіз крові, дослідження функції печінки та нирок, рентгенологічне обстеження органів грудної клітки. При лікуванні ревматоїдного артриту та псоріазу рекомендується проводити такі контрольні тести: гематологічні обстеження 1 раз на місяць, перевірка функції печінки та нирок з інтервалом 1-3 місяці. При значному зниженні кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід негайно припинити. Пацієнт повинен повідомити про інші симптоми, що вказують на наявність інфекції. Будь-які інфекції необхідно вилікувати перед початком терапії метотрексатом.
При лікуванні онкологічного захворювання контрольні обстеження слід проводити частіше. При наявності ризику значного підвищення концентрації метотрексату у плазмі крові, наприклад, через високу дозу або зневоднення, гематологічні обстеження і перевірку функції печінки та нирок, у разі необхідності слід проводити частіше. Під час терапії високими дозами метотрексату слід також перевіряти лужність сечі.
Виведення метотрексату знижене у пацієнтів із недостатністю ниркової функції, асцитом або плевральним випотом. Ці пацієнти потребують особливо ретельного моніторингу, їм може знадобитися зниження дози метотрексату або припинення терапії метотрексатом. Плевральний випіт та асцит повинні бути дреновані до початку лікування метотрексатом.
При довготривалому лікуванні пацієнтів із ревматоїдним артритом або псоріазом слід звертати увагу на підвищений ризик ушкодження печінки. Метотрексат може проявляти гепатотоксичну дію, але зазвичай тільки після довготривалого застосування. Були зафіксовані випадки атрофії, жирової дегенерації, некрозу, цирозу та перипортального фіброзу печінки. До факторів ризику тяжкого ураження печінки належать захворювання печінки в анамнезі, завищені показники печінкових проб, вживання алкоголю. Через гепатотоксичну дію метотрексату слід по можливості уникати інших гепатотоксичних засобів під час лікування. Слід уникати або різко зменшити вживання алкоголю. Ризик токсичного впливу на печінку підвищений у хворих, які застосовують інсулін.
Дослідження функцій печінки.
Особливу увагу слід звернути на ознаки ураження печінки. Лікування не слід розпочинати або необхідно припинити вже розпочате лікування при відхиленні від норми рівня печінкових проб або біопсії печінки.
Функції печінки зазвичай нормалізуються протягом 2 тижнів, після чого можна розглянути продовження терапії. Біопсія печінки є єдиним надійним методом визначення ступеня ураження печінки, і її результат слід взяти до уваги під час прийняття рішення про лікування.
Моніторинг рівня сироваткових печінкових ферментів.
Короткочасне підвищення рівня печінкових ферментів у 2-3 рази порівняно з верхньою межею норми було зафіксоване у 13-20 % пацієнтів. Якщо рівень печінкових ферментів неодноразово підвищується, слід зменшити дозу або припинити лікування. Необхідно стежити за рівнем печінкових ферментів, особливо у пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні або мієлотоксичні засоби (наприклад лефлуномід).
Пацієнти з ризиком порушення функцій печінки.
Первинні фактори ризику: надмірне вживання алкоголю, неодноразове підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки в анамнезі, у т. ч. хронічний, аутоімунний або вірусний гепатит, спадкові порушення функції печінки.
Вторинні фактори ризику: цукровий діабет, ожиріння, вплив гепатотоксичних агентів в анамнезі.
Оскільки невелика кількість пацієнтів припиняє лікування з різних причин після 2-4 місяців терапії, пацієнтам із високим ризиком слід провести першу біопсію протягом 3-6 місяців після початку лікування.
Біопсія печінки рекомендована протягом лікування пацієнтам з підвищенням лабораторних показників (АСТ або АЛТ більш ніж у 2 рази). Ця рекомендація також стосується пацієнтів без схильності до порушень функції печінки.
Біопсія печінки не обов'язкова у таких випадках: літній вік, гострий перебіг хвороби, протипоказання до біопсії (порушення серцевої функції, зміни показників згортання крові), очікувано коротка тривалість життя.
Необхідність біопсії печінки слід оцінювати у кожному конкретному випадку та дотримуватися національних рекомендацій.
Нирки.
Метотрексат переважно виділяється нирками. Слід ретельно стежити за функцією нирок під час та після лікування. Порушення функції нирок можливе у результаті значного накопичення метотрексату або навіть ушкодження нирок. Слід бути обережними при нирковій недостатності.
Дозу метотрексату слід зменшити для пацієнтів із нирковою недостатністю. Високі дози можуть призвести до осадження метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Рекомендованими профілактичними заходами є достатня гідратація та алкалізація сечі до рівня рН 6,5-7 із внутрішньовенним або оральним застосуванням бікарбонату натрію (5×625 мг у таблетках кожні 3 години) або ацетазоламіду (500 мг внутрішньо 4 рази на добу).
Значна ниркова недостатність є протипоказанням до терапії метотрексатом.
Імунна система.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінити реакцію на вакцинацію та результати імунологічних тестів. Під час терапії слід уникати вакцинації живими вакцинами.
Імуносупресивний ефект метотрексату слід враховувати, якщо для пацієнта необхідне збереження імунної відповіді.
Особливу увагу слід приділяти у випадках неактивних хронічних інфекцій (таких як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість їх потенційної активації.
У пацієнтів із пухлинами, що швидко ростуть, терапія метотрексатом може спровокувати синдром «розпаду пухлини».
У пацієнтів, які застосовують низькі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми.
У таких випадках лікування слід припинити. Якщо лімфома не зникає, слід розпочати цитостатичну терапію.
Супутнє застосування метотрексату та радіотерапії може підвищити ризик некрозу м'яких тканин та кісток.
Оскільки випадки енцефалопатії/лейкоенцефалопатії мали місце в онкологічних хворих, які отримували метотрексат, це не виключає виникнення таких випадків у пацієнтів, які приймають метотрексат за показаннями відмінних від ракових.
Терапія високими дозами метотрексату повинна супроводжуватися застосуванням фолінату кальцію. Під час застосування фолінату кальцію, гідратації та алкалізації сечі у пацієнта необхідно постійно контролювати потенційні токсичні ефекти та виведення метотрексату.
Терапію фолінатом кальцію слід припинити, коли концентрація метотрексату в сироватці крові нижче 5x10-8 M. При підвищенні концентрації креатиніну в сироватці крові дозу фолінату кальцію слід збільшити.
Серйозні побічні ефекти та летальні випадки були зареєстровані при одночасному прийомі метотрексату та нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ).
При лікуванні метотрексатом ревматоїдного артриту можна продовжувати лікування ацетилсаліциловою кислотою та НПЗЗ, а також невеликими дозами стероїдів. Проте слід враховувати, що супутнє застосування НПЗЗ та метотрексату може становити підвищений ризик розвитку токсичності. Для пацієнтів із терапевтичною реакцію на лікування метотрексатом дозу стероїдів можна поступово знижувати.
Взаємодія між метотрексатом та іншими протиревматичними засобами, такими як золото, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин або іншими цитотоксичними засобами вивчена не повністю, а їх сумісне застосування може підвищити ризик частоти побічних реакцій.
Одночасне застосування метотрексату з антагоністами фолатів, такими як триметоприм, сульфаметоксазол, у рідкісних випадках може спричинити гостру мегалобластну панцитопенію.
Гостра інтоксикація, спричинена метотрексатом, може потребувати терапії фолієвою кислотою.
Метотрексат може спричинити побічні реакції з боку сечовивідної системи, такі як цистит та гематурія.
Чоловіків та жінок, які лікуються метотрексатом, слід проінформувати про несприятливу дію препарату на репродуктивну систему. Були зареєстровані вади розвитку яйцеклітин та сперми, олігоспермія, порушення менструального циклу та безпліддя.
Метотрексат може спричинити зниження фертильності, олігоспермію, розлади менструального циклу та аменорею протягом лікування та на короткий період після припинення терапії. Було виявлено тератогенний ефект метотрексату; це спричиняло ембріотоксичний ефект, спонтанний аборт, внутрішньоутробну загибель плоду та/або вроджені вади розвитку плода. Метотрексат не рекомендований для жінок репродуктивного віку, якщо немає відповідних доказів, що користь застосування очікувано перевищує потенційний ризик. Метотрексат не слід призначати при псоріазі вагітним жінкам.
Чоловіча фертильність.
Метотрексат може бути генотоксичним. Чоловіки, які приймають метотрексат, повинні використовувати контрацептивні засоби, оскільки було виявлено, що метотрексат збільшує кількість дефектних сперматозоїдів. Слід уникати запліднення впродовж щонайменше 6 місяців після лікування. У випадку прийому високих доз метотрексату для лікування раку рекомендований період контрацепції становить 2 роки.
Оскільки метотрексат може призвести до тяжких та необоротних патологічних змін утворення сперми, чоловікам слід дізнатися про можливості консервації сперми до початку лікування.
Репродуктивний ризик, спричинений лікуванням, слід обговорити з пацієнтами репродуктивного віку.
Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кава, солодкі напої, що містять кофеїн, чорний чай).
