Фармакодинаміка
Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % від інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: (1) зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів), (2) зниження спорідненості з цільовими PBP, (3) підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та (4) продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.
У Європейському Союзі (ЄС) були зареєстровані вогнища інфекції, спричинені бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з враховуючі цільові мікроорганізми відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у випадку, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса(насосів).
Граничні значення МІС, що були визначені у процесі клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче.
Мікроорганізм | Чутливий (S), (мг/л) | Резистентний (R), (мг/л) |
Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 |
Види Pseudomonas | ≤ 2 | > 8 |
Види Acinetobacter | ≤ 2 | > 8 |
Streptococcus, групи А, В, C, G | примітка 6 | примітка 6 |
Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 | > 2 |
Інші стрептококи2 | ≤ 2 | > 2 |
Види Enterococcus | – | – |
Види Staphylococcus | примітка 3 | примітка 3 |
Haemophilus influenzae1,2 та Моraxella catarrhalis2 | ≤ 2 | > 2 |
Neisseria meningitidis2,4 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
Грампозитивні анаероби, крім Clostridium difficile | ≤ 2 | > 8 |
Грамнегативні анаероби | ≤ 2 | > 8 |
Listeria monocytogenes | ≤ 0,25 | > 0,25 |
Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів5 | ≤ 2 | > 8 |
1Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л (чутливі) та 1 мг/л (резистентні).
2Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/R, дуже рідкісні або про них дотепер не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості по відношенню щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтверджується, ізолят направити до експертної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти потібно реєструвати як стійкі.
3Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується, виходячи з даних чутливості до цефокситину.
4Граничні значення стосуються тільки менінгіту.
5Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному, виходячи з даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання по відношенню до видів, не зазначених у таблиці та виносках. Граничні значення, не пов’язані з видами, базуються на таких дозах: граничні значення EUCAST застосовують до меропенему по 1000 мг 3 рази на добу внутрішньовенно протягом 30 хвилин як найнижчу дозу. Розглядалися дози по 2 г 3 рази на добу при тяжких інфекціях і при проміжних/резистентних граничних значеннях.
6Бета-лактамна чутливість стрептококових груп A, B, C і G прогнозується, виходячи з чутливості до пеніциліну.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом. Ізоляти можуть бути визначені як резистентні без попереднього тестування.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
Нижче перераховуються патогенні мікроорганізми, виходячи з клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecalis7
Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)8
Види Staphylococcus (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (група В)
Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (група А)
Грамнегативні аероби
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Грампозитивні анаероби
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Види Peptostreptococcus (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Грамнегативні анаероби
Bacteroides caccae
Група Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecium7,9
Грамнегативні аероби
Види Acinetobacter Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби
Stenotrophomonas maltophilia
Види Legionella
Інші мікроорганізми
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
7Види, які виявили природну проміжну чутливість.
8Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
9Показник резистентності > 50 % в одній або кількох країнах ЄС.
Сап і меліоїдоз: застосування меропенему у людей базується на даних чутливості до B. mallei і B. pseudomallei in vitro і на обмежених даних у людей. Лікарі повинні спиратися на національні та/або міжнародні консенсусні документи, що стосуються лікування сапу і меліоїдозу.
Фармакокінетика
У здорових людей середній період напіввиведення із плазми крові (t½)становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11‒27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводили у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення максимальної концентрації препарату у плазмі крові (Cmax індекс) відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл.
Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення Cmax індекс становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введені кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.
У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників Cmax і t½, які відповідають показникам здорових добровольців, але більший об’єм розподілу (27 л).
Розподіл
Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм
Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення
Меропенем у першу виводиться насамперед у незміненому вигляді нирками, близько 70 % (50‒75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом являє собою лише близько 2 % від дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показує, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність
Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший t½ для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33‒74 мл/хв), у 5 разів – у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4‒23 мл/хв) і в 10 разів – у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК 80 мл/хв).
Показник AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувався у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу із кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно у 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність
Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Дорослі пацієнти
Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку.
Діти
Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення Cmax, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно.
У процесі проведення порівняння були виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату і періодами напіввиведення, подібні до таких, що спостерігалися у дорослих, у всіх, крім наймолодших пацієнтів (6 місяців t1/2 1,6 години).
Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6‒12 років), 6,2 мл/хв/кг (2‒5 років), 5,3 мл/хв/кг (6‒23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2‒5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться із сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрація меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становить приблизно 20 % від одночасно виявленого рівня препарату у плазмі крові, хоча смпостерігається значна міжіндивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIC 60 % по щодо P. aeruginosa у 95 % новонароджених, які народилися передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.
Пацієнти літнього віку
Дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65‒80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним із віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.