Побічні ефекти класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,
Вроджені, родинні та генетичні розлади (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи).
Рідко: мієлодиспластичний синдром.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи.
Часто: анемія, тромбоцитопенія.
Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.
Рідко: недостатність червоного кісткового мозку, в тому числі еритробластопенія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз.
В опублікованих даних повідомлялося про порушення коагуляції, хворобу Віллебранда I типу. У зв’язку з цим до початку лікування препаратом, а також до початку проведення хірургічного втручання та у разі виникнення гематоми або спонтанної кровотечі необхідно виконувати аналізи крові (загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, часу кровотечі і коагуляційні тести з визначенням кількісного вмісту фактора згортання крові VIII).
Результати досліджень.
Рідко: зниження вмісту факторів згортання крові, відхилення від норми з боку показників коагуляції (такі як подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення).
На фоні застосування препарату КОНВУЛЕКС 300 мг РЕТАРД число тромбоцитів може зменшуватися на 10 000 - 30 000/мм3. У більшості випадків таке зниження є дозозалежним та транзиторним. У зв’язку з цим рекомендується визначати число тромбоцитів до початку лікування та через 3 і 6 місяців після початку лікування, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу.
Рідко: дефіцити біотину/ферментативної активності біотинідази.
Ендокринні розлади.
Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів).
Рідко: гіпотиреоз.
Метаболічні та аліментарні розлади.
Часто: збільшення апетиту і маси тіла (у 5-10 % пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок.
Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати.
Часто: гіпонатріємія.
Рідко: гіперамоніємія, ожиріння.
Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).
Розлади з боку психіки.
Часто: сплутаність свідомості, агресія, збудження, порушення уваги, галюцинації.
Рідко: анормальна поведінка, психомоторна гіперактивність, труднощі з навчанням.
Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.
Розлади з боку нервової системи.
Дуже часто: тремор.
Часто: екстрапірамідні розлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, запаморочення (у разі внутрішньовенної ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин).
Нечасто: кома, енцефалопатія, в’ялість, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія.
Рідко: оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади.
Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності і дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.
Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ефектів, таких як сплутаність свідомості (що, як правило, легко зникають), у пацієнтів, яким вальпроат натрію застосовували у комбінації з іншими протиепілептичними засобами, переважно фенобарбіталом, без поступового впровадження застосування препарату. На фоні застосування вальпроату спостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми/енцефалопатії. Вони були або ізольованими, або асоціювалися із рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після відміни препарату або зниження його дози. Ці стани найчастіше виникали на фоні комбінованої терапії (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату натрію.
Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.
Часто: глухота (іноді необоротна).
Частота невідома: шум/дзвін у вухах.
Розлади з боку судин.
Часто: кровотеча.
Нечасто: васкуліт.
Розлади з боку дихальної системи.
Нечасто: плевральний випіт.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто: ураження печінки.
Шлунково-кишкові розлади.
Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується своєчасне проведення медичної оцінки (вимірювання рівня ферментів підшлункової залози, інші відповідні огляди) всіх пацієнтів, які застосовують вальпроат натрію/вальпроєву кислоту, у яких відмічається гострий біль у животі.
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит. Біль в епігастральній ділянці, діарея, які зазвичай минають через кілька днів без необхідності відміняти препарат. Частоту розвитку цих розладів можна суттєво зменшити за допомогою дуже поступового початку застосування препарату КОНВУЛЕКС 300 мг РЕТАРД та застосування препарату на початку прийому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматичне лікування.
Гепатобіліарні розлади.
Захворювання печінки.
Умови виникнення. Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які приймали КОНВУЛЕКС 300 мг РЕТАРД разом з іншими препаратами.
Найвищий ризик відмічається у немовлят і дітей молодшого віку (до 3 років) з тяжкою епілепсією, особливо з епілепсією, що асоціюється із ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або генетичним метаболічним або дегенеративним захворюванням. У дітей віком від 3 років частота розвитку уражень печінки значно зменшується і поступово знижується з віком.
У переважній більшості випадків таке ураження печінки спостерігається у перші 6 місяців лікування, зазвичай у період між 2-м і 12-м тижнями лікування і зазвичай на фоні політерапії протиепілептичними препаратами.
Попереджувальні ознаки і виявлення. Рання діагностика ґрунтується, перш за все, на клінічних ознаках. Слід враховувати, особливо у пацієнтів групи високого ризику (див. підрозділ «Умови виникнення»), два типи симптомів, що можуть передувати жовтяниці:
- по-перше, неспецифічні системні ознаки, які зазвичай з’являються раптово, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, виснаження, сонливість, що іноді супроводжуються повторним блюванням і болем у животі;
- по-друге, рецидивуючі епілептичні напади.
Рекомендується проінформувати пацієнтів або їхніх родичів (якщо пацієнтами є діти) про необхідність негайно повідомляти лікарю при виникненні будь-яких таких симптомів. Окрім загального медичного огляду, необхідно також негайно виконати аналізи з оцінкою показників функції печінки. Найбільш релевантними із стандартних аналізів є ті, що відображають синтез білка і особливо, ПЧ (протромбіновий час). Підтвердження патологічно низьких рівнів ПЧ, особливо якщо вони супроводжуються відхиленнями від норми з боку інших лабораторних показників (значуще зниження рівнів фібриногену та факторів згортання крові, підвищений рівень білірубіну, підвищені рівні трансаміназ, див. також розділ «Особливості застосування») потребує відміни препарату КОНВУЛЕКС 300 мг РЕТАРД.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.
Часто: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.
Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром гіперчутливості до препарату або DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою). Порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).
Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток. Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, патологічні переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроєвою кислотою. Проте механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. розділ «Особливості застосування»).
Рідко: системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).
Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.
Нечасто: ниркова недостатність.
Рідко: тубулоінтерстиційний нефрит, енурез, синдром Фанконі, але патофізіологічний механізм до цього часу не з’ясований.
Розлади, пов’язані з вагітністю і післяпологовим періодом та перинатальні розлади. Порушення інтелектуального розвитку після внутрішньоутробного впливу вальпроату (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Часто: нерегулярні менструації.
Нечасто: аменорея.
Рідко: безпліддя у чоловіків, синдром полікістозних яєчників.
Загальні розлади та реакції у місці введення.
Нечасто: нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.