Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипи 88 %).
Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним побічним ефектом, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалася частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно із застосуванням лише болюсного іринотекану/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.
При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, які спостерігалися у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:
Дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія.
Часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.
Часто, побічні реакції 3 – 4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.
Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.
Побічні реакції 3-го та 4-го ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:
Часто, побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.
Перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо пов’язані із застосуванням препарату Камптомеда, спостерігалися у 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м2 поверхні тіла, та у 145 пацієнтів, які отримували терапію іринотеканом у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м2 поверхні тіла.
Розлади шлунково-кишкового тракту.
Відстрочена діарея.
Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Камптомеда.
• Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом оцінюваних циклів лікування, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення преперату Камптомеда.
• Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом оцінюваних циклів лікування, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.
Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).
Нудота та блювання.
• Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували протиблювотні засоби.
• Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).
Зневоднення.
Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням, мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.
Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням препарату Камптомеда та/або лопераміду, спостерігалися з такою частотою:
• монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;
• комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.
Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.
Розлади з боку системи крові.
Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала оборотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.
• Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3). Протягом оцінюваних циклів лікування, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % – нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією спостерігався у 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку. Приблизно у 58,7 % пацієнтів спостерігалася анемія (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % – менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22-го дня.
• Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів 3). Протягом оцінюваних циклів лікування, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % – нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 7 – 8-го дня. У 3,4 % пацієнтів у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією, та у одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів спостерігали анемію (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів у 21,8 % циклів лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів 3) не спостерігалося.
У постмаркетинговий період застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.
Інфекції та інвазії.
У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.
Системні розлади та реакції у місці введення інфузії.
Гострий холінергічний синдром.
Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, при монотерапії та у 1,4 % пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та різноманітні інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату Камптомеда. Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).
Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв’язку із застосуванням препарату Камптомеда не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.
Розлади з боку серця.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.
Розлади з боку дихальної системи.
При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.
Алопеція оборотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.
Розлади з боку імунної системи.
Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.
Розлади з боку кістково-м’язової системи.
Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми та парестезія.
Результати лабораторних досліджень.
При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.
У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).
При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів Аланинаминотрансферази (АЛТ) (15 % пацієнтів), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1-м або 2-м ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3-го ступеня спостерігалося, відповідно, у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4-го ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.
Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням.
Розлади нервової системи.
У постмаркетинговий період були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мови, пов’язані із застосуванням препарату Камптомеда.
Післяреєстраційне спостереження.
• Розлади з боку серцево-судинної системи.
Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.
• Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.
Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.
У рідкісних випадках спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.
• Гіповолемія.
Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об’єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.
У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.
• Розлади з боку імунної системи.
Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.
• Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.
Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, парестезія.
• Розлади з боку нервової системи.
У пацієнтів, які застосовували іринотекан, спостерігалося порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов’язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.
• Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.
• Дослідження.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.
