Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).
Артериальная гипертензия 3-й степени была основным побочным эффектом, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.
При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.
Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.
Часто, побочные реакции 3 - 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.
Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.
Побочные реакции 3-го и 4-й степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
Часто, побочные реакции 3-го и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.
Перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно связанные с применением препарата Камптомеда, наблюдались в 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м 2 поверхности тела, и в 145 пациентов, получавших терапию иринотеканом в комбинации с 5 -фу или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м2 поверхности тела.
Желудочно-кишечного тракта.
Отсроченная диарея.
Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Камптомеда.
• Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения преперата Камптомеда.
• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.
Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).
Тошнота и рвота.
• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.
• Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).
Обезвоживания.
Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Камптомеда и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:
• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;
• комбинированная терапия 3,4% пациентов.
Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.
Со стороны системы крови.
Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
• Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оцениваемых циклов лечения, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдался в 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно в 58,7% пациентов наблюдалась анемия (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а в 0,9% - менее 6,5 г/л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм 3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22-й день.
• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оцениваемых циклов лечения, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало в 7 - 8-го дня. В 3,4% пациентов в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов наблюдали анемию (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов в 21,8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.
В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.
Инфекции и инвазии.
У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Системные нарушения и реакции в месте введения инфузии.
Острый холинергический синдром.
Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Камптомеда. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Камптомеда не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.
Со стороны сердца.
Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.
Со стороны дыхательной системы.
При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.
Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.
Со стороны костно-мышечной системы.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.
Результаты лабораторных исследований.
При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.
В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).
При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансфераза (АЛТ) (15% пациентов), аспартатаминотрансфераза (АСТ) (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1-м или 2-й степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4-й степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.
Расстройства нервной системы.
В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением препарата Камптомеда.
Послерегистрационного наблюдения.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы.
После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.
В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.
• Гиповолемия.
Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.
У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
• Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, парестезии.
• Со стороны нервной системы.
У пациентов, получавших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.
• Исследования.
Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т. е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.
