Загальні рекомендації
Ідарубіцин слід вводити лише під наглядом лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії.
Це гарантує можливість проведення невідкладного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання та/або побічних реакцій (таких як кровотеча, генералізовані інфекції).
Перед тим як починати лікування ідарубіцином, пацієнт повинен одужати після токсичних наслідків попереднього циклу хіміотерапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції).
Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слід вжити до початку лікування ідарубіцином.
Вплив на функцію серця
Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятись у вигляді ранніх (гостра токсичність) або пізніх (відстрочена токсичність) проявів.
Ранні прояви (гостра токсичність). До ранніх проявів кардіотоксичності ідарубіцину відносять переважно синусову тахікардію та/або зміни на ЕКГ (наприклад неспецифічні зміни сегмента ST та зубця Т). Також повідомлялося про випадки розвитку тахіаритмії (у тому числі шлуночкових екстрасистол та шлуночкової тахікардії), брадикардії, атріовентрикулярної блокади та блокади ніжки пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку проявів пізньої токсичності, рідко є важливими з клінічної точки зору та, як правило, не є причиною відміни лікування ідарубіцином.
Пізні прояви (відстрочена токсичність). Прояви відстроченої кардіотоксичності виникають зазвичай наприкінці циклу лікування або в межах 2–3 місяців після закінчення циклу; однак також були описані випадки розвитку проявів токсичності через кілька місяців або навіть років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або таких ознак та симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН), як задишка, набряк легень, постуральні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, накопичення плевральної рідини та ритм галопу. Також повідомлялось про підгострі явища (перикардит/міокардит). Застійна серцева недостатність, що загрожує життю, є найтяжчою формою кардіоміопатії, викликаної дією антрациклінів, та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату. Межі кумулятивної дози для ідарубіцину при пероральному або внутрішньовенному введенні не визначені. Водночас у 5 % пацієнтів, які отримували препарат внутрішньовенно у кумулятивних дозах від 150 до 290 мг/м2, був описаний розвиток кардіоміопатії, пов'язаної з застосуванням ідарубіцину. Наявні дані щодо пацієнтів, які отримували лікування ідарубіцином перорально у загальних кумулятивних дозах до 400 мг/м2, свідчать про низьку імовірність розвитку кардіотоксичності.
З метою зведення до мінімуму ризику тяжкого ураження серця перед початком лікування ідарубіцином слід провести оцінку функцій серця та контролювати їх протягом курсу лікування. Ризик можна зменшити шляхом регулярного контролю значень ФВЛШ протягом курсу лікування та негайного припинення лікування ідарубіцином при перших ознаках порушення функцій серця. Придатним кількісним методом для багаторазової оцінки функцій серця (оцінка ФВЛШ) може бути метод радіоізотопної вентрикулографії (РІВГ) або ехокардіографії (ехоКГ). У пацієнтів з фактором ризику розвитку кардіотоксичності початкову оцінку функції серця рекомендовано проводити за допомогою ЕКГ та одного з двох методів – РІВГ або ехоКГ. Необхідно проводити повторні визначення ФВЛШ за допомогою РІВГ або ехоКГ, особливо у разі застосування більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Для обстеження пацієнтів необхідно весь час протягом періоду спостереження використовувати одну й ту саму методику.
До факторів ризику розвитку кардіологічної токсичності належать захворювання серцево-судинної системи активного чи латентного перебігу, променева терапія ділянки середостіння або навколосерцевої ділянки в анамнезі або проведення такої променевої терапії одночасно з лікуванням препаратом Ідарубіцин ЕБЕВЕ®, наявність в анамнезі курсів лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також одночасне застосування препаратів, які можуть пригнічувати скоротливу здатність серця, чи кардіотоксичних препаратів (наприклад трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі ідарубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови ретельного контролю функції серця. У пацієнтів, які приймають антрацикліни після завершення курсу лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з довгим періодом напіввиведення (таким як трастузумаб), також може зберігатися підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня. Цей препарат може залишатись у системі кровообігу до 24 тижнів. Таким чином, у разі можливості слід уникати призначення курсів лікування на основі антрациклінів протягом перших 24 тижнів після закінчення курсу лікування трастузумабом. У разі більш раннього призначення антрациклінів рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.
Особливо ретельно слід контролювати показники діяльності серця у пацієнтів, яким призначено високі кумулятивні дози препарату, а також у пацієнтів з наявними факторами ризику.
Водночас розвиток кардіотоксичності можливий і при менш високих кумулятивних дозах незалежно від наявності або відсутності факторів ризику.
Діти
Діти, зокрема немовлята більш чутливі до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця, тому для пацієнтів цих вікових груп необхідно здійснювати періодичну оцінку функції серця протягом тривалих періодів часу. Можливо, токсичність ідарубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів здатна до сумації.
Гематологічна токсичність
Ідарубіцин є потужним супресором кісткового мозку. У всіх пацієнтів, які отримують терапевтичні дози цього препарату, буде розвиватися тяжка мієлосупресія.
Перед початком та протягом кожного циклу лікування ідарубіцином слід проводити оцінку показників системи крові, у тому числі визначати розгорнуту лейкоцитарну формулу.
Токсичний вплив ідарубіцину на систему крові переважно проявляється у вигляді дозозалежної оборотної лейкопенії та/або гранулоцитопенії (нейтропенії). Ці явища найчастіше спостерігаються у як прояви гострої дозолімітуючої токсичності препарату. Лейкопенія та нейтропенія зазвичай мають тяжкий характер. Також можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії. Кількість нейтрофілів та тромбоцитів сягає мінімуму зазвичай через 10–14 днів після введення препарату, але протягом третього тижня ці показники зазвичай повертаються до норми. Існують повідомлення про летальний наслідок внаслідок інфекції та/або кровотечі під час фази тяжкої мієлосупресії. До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис або септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У випадках розвитку фебрильної нейтропенії рекомендовано проводити лікування шляхом внутрішньовенного введення антибіотиків.
Вторинний лейкоз
У пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами (у тому числі ідарубіцином), були описані випадки розвитку вторинного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї). Вторинний лейкоз частіше виникає у разі, коли такі препарати призначають у комбінації з антинеопластичними агентами, що пошкоджують ДНК, коли пацієнти отримують інтенсивний попередній курс лікування цитотоксичними препаратами, або у разі підвищення дози антрациклінів. Латентний період розвитку такої лейкемії може становити від 1 до 3 років.
Вплив на шлунково-кишковий тракт
Ідарубіцин викликає блювання. На ранніх етапах після введення препарату часто розвивається мукозит (переважно у формі стоматиту, езофагіт є менш поширеним). У разі тяжкого перебігу мукозит може через кілька днів прогресувати до виразок слизової оболонки. У більшості пацієнтів це небажане явище зникає до початку третього тижня лікування.
У пацієнтів, які перенесли гострий лейкоз, пацієнтів з іншими захворюваннями в анамнезі або пацієнтів, які приймали препарати з відомою здатністю спричиняти ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, на тлі прийому ідарубіцину іноді виникали серйозні явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі як перфорація чи кровотеча). Для пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту активного перебігу, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважити користь від перорального лікування ідарубіцином та ризики, з якими пов'язане таке лікування.
Вплив на функцію печінки та нирок
Оскільки робота печінки та/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно до початку та протягом лікування проводити стандартні клінічні лабораторні аналізи для оцінки функції печінки та нирок (використовуючи як індикатори рівні білірубіну та креатиніну у сироватці крові). У ряді досліджень ІІІ фази лікування було протипоказане, оскільки рівні білірубіну та/або креатиніну у сироватці крові перевищували 2,0 мг/дл. Дози інших антрациклінів зазвичай зменшують на 50 %, якщо рівні білірубіну знаходяться у діапазоні 1,2–2,0 мг/дл.
Ускладнення в місці ін'єкції
У результаті ін'єкції у дрібну судину або багатократних ін'єкцій в одну й ту саму судину може розвинутись флебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо процедури введення препарату може звести до мінімуму ризик розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції.
Екстравазація
Потрапляння ідарубіцину за межі судин під час внутрішньовенного введення може призвести до виникнення місцевого болю, тяжкого ураження місцевих тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірної клітковини) та некрозу. У разі появи ознак чи симптомів екстравазації під час внутрішньовенного введення ідарубіцину слід негайно припинити введення препарату.
Для профілактики або зменшення площі ураження тканин при екстравазації можна застосовувати дексразоксан.
Синдром лізису пухлини
Ідарубіцин може спровокувати гіперурикемію внаслідок інтенсивного катаболізму пуринів, яким супроводжується швидкий лізис пухлинних клітин під впливом лікарського препарату (синдром розпаду пухлини). Після початку лікування необхідно проводити оцінку рівнів сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація пацієнта, підлужування сечі та профілактика настання гіперурикемії за допомогою алопуринолу може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.
Імуносупресивні ефекти/підвищена схильність до інфекцій
Введення пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі ідарубіцину) живих або живих атенуйованих вакцин (наприклад вакцини проти жовтої лихоманки) може призвести до серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які приймають ідарубіцин. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.
Вплив на репродуктивну систему
Чоловікам, які отримують лікування ідарубіцину гідрохлоридом, рекомендовано вживати заходів контрацепції протягом лікування, а також, у разі необхідності та при наявності такої можливості, слід проконсультуватися з приводу консервації сперми у зв'язку з можливістю настання необоротного безпліддя внаслідок лікування.
Інші
Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, застосування ідарубіцину у окремих випадках супроводжувалося розвитком тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневої артерії.
Протягом 1-2 днів після введення препарат може спричиняти забарвлення сечі в червоний колір, про що слід попередити пацієнтів.
У зв'язку з токсичною природою ідарубіцину сформульовані рекомендації щодо захисту медичного персоналу (Див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
