Найбільш серйозні та/або часто повідомлені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин® (форми випуску для внутрішньовенного і підшкірного введення) – це кардіотоксичність, реакції, пов’язані з введенням, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легенів.
Профіль безпеки препарату Герцептин® для підшкірного введення (оцінювався у 298 і 297 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для внутрішньовенного і підшкірного введення відповідно) в пілотному дослідженні у пацієнтів з раннім раком молочної залози в цілому був подібним до відомого профілю безпеки препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення.
Серйозні побічні реакції (за критеріями NCI-CTCAE ≥3, версія 3.0) однаковою мірою спостерігалися при застосуванні обох форм випуску препарату Герцептин® (52,3 % порівняно з 53,5 % при внутрішньовенному введенні і при підшкірному введенні відповідно).
Про такі побічні реакції повідомлялося з більшою частотою при підшкірному введенні препарату Герцептин®:
- серйозні побічні реакції (більшість з яких були виявлені у зв’язку із госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації): 14,1 % при внутрішньовенному введенні препарату і 21,5 % при підшкірному введенні. Різниця в частоті серйозних побічних реакцій між двома формами введення в основному була зумовлена інфекціями з чи без нейтропенії (4,4 % порівняно з 8,1 %) і кардіальними розладами (0,7 % порівняно з 1,7 %);
- інфекції післяопераційної рани (тяжкі і/або серйозні): 1,7 % порівняно з 3 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно;
- реакції, пов’язані із введенням: 37,2 % порівняно з 47,8 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно під час фази лікування;
- артеріальна гіпертензія: 4,7 % порівняно з 9,8 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно.
Побічні реакції при внутрішньовенному введенні трастузумабу (у відповідній лікарській формі)
У цьому розділі використовуються такі категорії частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100 до <1/10); непоширені (≥1/1000 до <1/100); рідко поширені (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000); частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції вказані у порядку зменшення ступеня тяжкості.
Нижче представлено побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення в режимі монотерапії або в комбінації з хіміотерапією в пілотних клінічних дослідженнях і при постмаркетинговому застосуванні. Всі терміни базуються на найвищому відсоткові побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень.
Інфекції та інвазії: поширені – пневмонія+, нейтропенічний сепсис, цистит, оперізуючий лишай, інфекції, грип, назофарингіт, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, бешиха, запалення підшкірної клітковини; непоширені – сепсис.
Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – фебрильна нейтропенія, зменшення числа лейкоцитів/лейкопенія; поширені – тромбоцитопенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія.
Порушення з боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома - анафілактична реакція+, анафілактичний шок+.
Порушення обміну речовин та харчування: поширені – зниження маси тіла/втрата ваги, анорексія; частота невідома – гіперкаліємія.
Психічні розлади: поширені – тривожність, депресія, безсоння, порушення мислення.
Неврологічні розлади: дуже поширені –тремор1, запаморочення, головний біль; поширені – периферична нейропатія, парестезії, артеріальна гіпертензія, сонливість, порушення смакових відчуттів, атаксія; рідко поширені – парез; частота невідома - набряк мозку.
Розлади з боку органів зору: дуже поширені – кон’юнктивіт, збільшення сльозотечі; поширені - сухість очей; частота невідома - набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: частота невідома – глухота.
Кардіальні розлади: дуже поширені – артеріальна гіпотензія1, артеріальна гіпертензія1, нерегулярне серцебиття1, тріпотіння передсердь1, відчуття серцебиття1, зниження фракції викиду*; поширені – застійна серцева недостатність+, надшлуночкова тахіаритмія+1, кардіоміопатія; непоширені – перикардіальний випіт; частота невідома – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм галопу.
Судинні розлади: дуже поширені – припливи крові, поширені – артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; поширені – астма, розлади з боку легенів, фарингіт; непоширені – плевральний випіт+; рідко поширені – пневмоніт; частота невідома – фіброз легенів+, респіраторний дистрес+, дихальна недостатність+, інфільтрація легенів+, гострий набряк легенів+, гострий респіраторний дистрес синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насиченості киснем+, набряк гортані, ортопное, набряк легенів.
Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – діарея, блювання, нудота, набряк губ1, біль у животі, диспепсія, запор; поширені – панкреатит, геморой, сухість у роті.
Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів: поширені – гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; непоширені – жовтяниця; частота невідома - печінкова недостатність.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема, висип, набряк обличчя1, алопеція; поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, розлади з боку нігтів, свербіж, дерматит; непоширені – кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – біль у суглобах, ригідність м'язів1, біль у м’язах; поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність.
Вагітність, післяпологові та перинатальні розлади: частота невідома – олігогідрамніон.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – запалення молочної залози/мастит.
Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія, біль у грудній клітці, озноб, втомлюваність, грипоподібні симптоми, інфузійні реакції, болі, гарячка, запалення слизових оболонок; поширені – периферичний набряк, нездужання, набряк.
Травми, отруєння, процедурні ускладнення: поширені – забій.
+ Побічні реакції, які були асоційовані з летальним наслідком.
1 Побічні реакції, які в основному асоціюються з реакціями пов’язаними з введенням.
Про точний відсоток вказаних побічних реакцій не повідомлялося.
*Спостерігалися при застосуванні комбінованої терапії після терапії антрациклінами і в комбінації з таксанами.
Окремі побічні реакції
Порушення серцево-судинної системи
Застійна серцева недостатність (ІІ-IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) є поширеною побічною реакцією при лікуванні препаратом Герцептин®. Застійна серцева недостатність асоціювалася з летальним наслідком. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин®, спостерігалися такі симптоми порушень серцево-судинної системи: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, S3-галоп, зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Особливості застосування»).
В ході трьох пілотних досліджень раннього раку молочної залози при застосуванні препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення у режимі ад’ювантної терапії у комбінації з хіміотерапією частота порушень серцево-судинної системи 3/4 ступеня (симптоматична застійна серцева недостатність) була подібною у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (не отримували Герцептин®), і у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® після таксанів (0,3-0,4 %). Частота була найвищою у пацієнтів, які отримували Герцептин® одночасно з таксанами (2 %). В неоад’ювантному режимі лікування досвід одночасного застосування препарату Герцептин® і низькодозової схеми антрациклінів обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).
В ході пілотного дослідження у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози при застосуванні препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення частота кардіальної дисфункції варіювала від 9 % до 12 % при комбінованому лікуванні з паклітакселом порівняно з 1-4 % у групі монотерапії паклітакселом. При монотерапії частота становила 6-9 %. Найбільша частота кардіальної дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримували Герцептин® одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27%), і є суттєво більшою, ніж при застосуванні лише антрацикліну/циклофосфаміду (7-10%). У наступному дослідженні з проспективним моніторингом кардіальної функції частота симптоматичної застійної серцевої недостатності становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували Герцептин® і доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У більшості пацієнтів (79 %), у яких розвинулась кардіальна дисфункція в цих дослідженнях, стан покращився після отримання стандартного лікування застійної серцевої недостатності.
Реакції, пов’язані із введенням/гіперчутливість
При застосуванні препарату Герцептин® під час клінічних досліджень спостерігалися реакції, пов’язані із введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб і/або гарячка, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія, зниження насиченості киснем, респіраторний дистрес, висипання, нудота, блювання і головний біль (див. розділ «Особливості застосування»). Частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості варіювала в різних дослідженнях залежно від показання, методів збору даних і від того, застосовувався трастузумаб як монотерапія чи одночасно з хіміотерапією.
Анафілактичні реакції спостерігалися в окремих випадках.
Гематологічна токсичність
Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія спостерігалися дуже часто. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо підвищений при застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрациклінами.
Явища з боку легенів
При застосуванні препарату Герцептин® виникали тяжкі побічні реакції з боку легенів і асоціювалися з летальним наслідком. Серед них спостерігалися, але не обмежувалися лише ними, інфільтрація легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів, дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).
Окремі побічні реакції, які виникали при застосуванні підшкірної форми препарату
Реакції, пов’язані із введенням
В ході базового дослідження частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості становила 37,2 % при застосуванні препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення і 47,8 % при застосуванні препарату Герцептин® для підшкірного введення під час фази лікування; про тяжкі реакції 3 ступеня тяжкості повідомлялося у 2 % і 1,7 % пацієнтів відповідно, тяжкі реакції 4 і 5 ступеня тяжкості не спостерігалися. Всі тяжкі реакції, пов’язані із введенням, виникали під час одночасного застосування препарату Герцептин® для підкірного введення і хіміотерапії. Найбільш частою тяжкою реакцією була лікарська непереносимість.
Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель і задишку. Місцеві реакції включали еритему, свербіж, набряк, висипання і біль в місці ін’єкції.
Інфекції
Частота тяжких інфекцій (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеня тяжкості) становила 5% порівняно з 7,1 % в групах застосування препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення і для підшкірного введення відповідно.
Частота серйозних інфекцій (більшість з яких були ідентифіковані у зв’язку з госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації) становила 4,4 % у групі застосування препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення і 8,1 % у групі застосування препарату Герцептин® для підшкірного введення. Різниця між двома формами випуску в основному спостерігалася під час ад’ювантної фази лікування (монотерапія) і в основному була за рахунок післяопераційних інфекцій ран, але також за рахунок різних інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Процес видужання при вказаних інфекціях тривав в середньому 13 днів у групі застосування препарату Герцептин® для внутрішньовенного введення і протягом в середньому 17 днів у групі застосування препарату Герцептин® для підшкірного введення.
Артеріальна гіпертензія
В ході пілотного дослідження спостерігалося більше ніж вдвічі пацієнтів, у яких була зареєстрована артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості в групі застосування препарату Герцептин® для підшкірного введення (4,7 % порівняно з 9,8 % у групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин® відповідно), а також спостерігалася більша кількість пацієнтів з тяжкою артеріальною гіпертензією (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеню тяжкості): < 1 % порівняно з 2 % в групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин® відповідно. Усі, окрім одного пацієнта, у кого була зареєстрована тяжка артеріальна гіпертензія, в анамнезі мали артеріальну гіпертензію ще до початку дослідження. Деякі з тяжких випадків артеріальної гіпертензії розвинулися в день ін’єкції.
Імуногенність
У неоад’ювантному/ад’ювантному режимі лікування пацієнтів із раннім раком молочної залози, у 8,1 % (24/296) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для внутрішньовенного введення, і у 14,9 % (44/295) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для підшкірного введення, виробилися антитіла до трастузумабу (незалежно від початкової наявності антитіл). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені у зразках після вихідного рівня у 2 із 24 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для внутрішньовенного введення, та у 4 із 44 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для підшкірного введення. У 20 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин® для підшкірного введення, виробилися
антитіла до допоміжної речовини гіалорунідази (rHuPH20).
Клінічне значення вироблення цих антитіл невідоме. Однак, виявилося, що вироблення цих антитіл не чинить жодного негативного впливу на фармакокінетику, ефективність (визначену на основі повної патологічної відповіді) та показники з безпеки, що розраховані на основі частоти прояву побічних реакцій, пов’язаних із внутрішньовенним і підшкірним введенням препарату Герцептин®.
Перехід від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенної форми введення до препарату Герцептин® підшкірної форми введення і навпаки.
У дослідженні MO22982 вивчали перехід від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенної форми введення до препарату Герцептин® підшкірної форми введення. Основною метою було оцінити, який зі шляхів введення трастузумабу – внутрішньовенний або підшкірний – є більш бажаним для пацієнта. У цьому перехресному із двома групами дослідженні були задіяні 2 когорти (пацієнтам однієї застосовували препарат для підшкірного введення у флаконах, другій – препарат для підшкірного застосування у системі для введення); 488 пацієнтів були рандомізовані до однієї із двох різних груп застосування препарату Герцептин® за такими схемами протягом 3-х тижнів: внутрішньовенне введення (в/в) [цикли 1-4]→ підшкірне введення (п/ш) [цикли 5-8] або п/ш [цикли 1-4]→ в/в [цикли 5-8]. Серед учасників були як ті, кому раніше не застосовували в/в Герцептин® (20,3%), так і ті, кому вже вводили Герцептин® внутрішньовенно (79,7%). Частота побічних реакцій (будь-якого ступеня тяжкості) у групі лікування за схемою в/в→п/ш (до якої увійшли учасники когорт застосування п/ш препарату у флаконах і у системі для введення) до переходу (цикли 1-4) становила 53,8%, після переходу (цикли 5-8) – 56,4%. У групі схеми п/ш→в/в (до якої увійшли учасники когорт застосування п/ш препарату у флаконах і у системі для введення) частота побічних реакцій (будь-якого ступеня тяжкості) до переходу становила 65,4%, після переходу на в/в шлях введення – 48,7%. Частота серйозних побічних реакцій, побічних реакцій ступеня тяжкості 3 і випадків припинення терапії через побічні реакції до переходу на інший шлях введення (цикли 1-4) була низькою (<5%) і подібною до частоти після переходу (цикли 5-8). Випадків побічних реакцій ступеня тяжкості 4 або 5 зареєстровано не було.
