Флударабин лиофилизат для раствора для инфузий 25 мг/мл по 2 мл (50 мг) в флаконах 1шт

Фармакодинаміка. флударабина фосфат (2-фтор-ара-а) є водорозчинним фторованим нуклеотидом, аналогом антивірусного агента відарабін (ара-а, 9-β-d-арабінофураносіладеніна), який відносно стійкий до дезамінування під дією ферменту аденозіндезамінази.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється з утворенням 2-фтор-ара-А, який захоплюється клітинами та потім на внутрішньоклітинному рівні фосфорилируется за участю дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу (α / δ і ε), ДНК-праймаза і ДНК-лігази, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, він частково інгібує РНК-полімерази II з подальшим зниженням білкового синтезу.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2-фтор-ара-АТФ залишаються нез'ясованими, вважають, що гальмування клітинного росту пояснюється всіма трьома факторами - впливом на синтез ДНК, РНК і білка, проте вплив на синтез ДНК є домінантним. Крім того, дослідження in vitro показали, що вплив 2-фтор-ара-А запускає процес апоптозу з інтенсивної фрагментацією ДНК в лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз.

Фармакокінетика. 2-фтор-ара-АМФ є водорозчинним пролекарством, яке в організмі людини швидко і повністю дефосфорилюється з утворенням нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). Інший метаболіт, 2-фтор-ара-гіпоксантин (основний метаболіт у собак), у людини визначають в незначній кількості.

Не виявлено кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування онкологічних пацієнтів.

Після першої 30-хвилинної в / в інфузії флударабінуфосфату в дозі 25 мг / м ² поверхні тіла у пацієнтів з хронічним лімфоцитарний лейкоз середня C _max 2-фтор-ара-А в плазмі крові становила 3,5-3,7 мкмоль в кінці інфузії. Після 5-го введення препарату відповідні показники становили 4,4-4,8 мкмоль в кінці інфузії, що свідчить про помірну кумуляцію лікарського засобу. Протягом 5-денного курсу лікування мінімальна концентрація 2-фторара-А в плазмі крові підвищувалася приблизно в 2 рази. Кумуляція 2-фтор-ара-А після кількох курсів терапії виключена. Зниження концентрації 2-фтор-ара-А в плазмі крові відбувається в 3 фази. T _½ в початковій фазі становить близько 5 хв, в проміжній - 1-2 ч, а в заключній фазі - близько 20 год.

Згідно з результатами фармакокінетичних досліджень середній загальний плазмовий кліренс 2-фтор-ара-А становить 79 ± 40 мл/хв / м ² поверхні тіла (2,2 ± 1,2 мл/хв / кг маси тіла), а середній об'єм розподілу - 83 ± 55 л / м ² (2,4 ± 1,6 л/кг). Характерна Індивідуальні особливості показників. Концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові та площу під фармакокінетичною кривою лінійно зростають з підвищенням дози, а T _½, плазмовий кліренс і об'єм розподілу не залежить від дози.

2-фтор-ара-А виділяється переважно нирками. Із сечею виводиться 40-60% введеної в / в дози. Після введення міченого ізотопом ³ H-2-фтор-ара-АМФ все радіоактивну речовину виводиться з сечею. Оскільки у пацієнтів з порушенням функції нирок загальний кліренс 2-фтор-ара-А знижений, необхідно знижувати дози. Дослідження in vitro не виявили значного зв'язування 2-фтор-ара-А з білками плазми крові.

Клітинна фармакокінетика флударабина трифосфата. 2-фтор-ара-А активно абсорбується лейкозних клітинами, після чого рефосфорилюється до моно- і дифосфата, а потім до трифосфата. Флударабіну трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом. Наскільки відомо, тільки він надає цитотоксичну дію. C _max 2-фтор-ара-АТФ у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз досягається приблизно через 4 години після введення препарату і становить близько 20 мкмоль при значній індивідуальної варіації показників. Концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітинах значно перевищує C _max 2-фтор-ара-А в плазмі крові, що свідчить про накопичення препарату в клітинах-мішенях. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro виявлено лінійну залежність між позаклітинної експозицією 2-фтор-ара-А (яка залежить від концентрації 2-фтор-ара-А і тривалості інкубації) і внутрішньоклітинної концентрацією 2-фтор-ара-АТФ. T _½ 2-фтор-ара-АТФ із клітин-мішеней становить 15-23 год.

В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз. флударабин "Ебеве" застосовується в якості терапії першої або другої лінії за умови достатньої функції кісткового мозку. терапія першої лінії флударабіну фосфатом показана на пізніх стадіях захворювання (iii / iv стадія за класифікацією rai, стадія с по класифікацією binet) або на більш ранніх стадіях при наявності відповідної симптоматики.

дорослі

Зазвичай початкова доза Флударабіну "Ебеве" становить 25 мг / м ² поверхні тіла на добу. Препарат вводять в / в щодня протягом 5 днів (1 курс). Курси повторюють з інтервалами 28 діб.

Необхідну кількість препарату набирають в шприц. При в / в струминному введенні концентрат в шприці розводять 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Альтернативно препарат може бути розбавлений 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і введений шляхом в / в інфузії протягом близько 30 хв.

Оптимальна тривалість лікування точно не визначена, залежить від терапевтичної ефективності та переносимості терапії. Рекомендують проводити лікування Флударабіном "Ебеве" до досягнення максимальної відповіді на терапію на терапію (зазвичай потрібно 6 курсів), після чого препарат відміняють.

Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки

Немає даних про застосування Флударабіну "Ебеве" для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки. Застосовувати препарат у таких пацієнтів слід з обережністю і тільки у випадках, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик.

Лікування пацієнтів з порушенням функції нирок

При кліренсі креатиніну 30-70 мл/хв, дозу Флударабіну "Ебеве" необхідно знижувати на 50% і ретельно контролювати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатиніну 30 мл/хв лікування Флударабіном "Ебеве" протипоказано.

Підвищена чутливість до активної речовини або інших компонентів препарату.

Виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв).

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період вагітності та годування груддю.

Перераховані побічні ефекти та реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували флударабин: дуже часто (1/10); часто (1/100, 1/10); нечасто (1/1000, 1/100); рідко (1/10 000, 1/1000); іноді (1/10 000), включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: часто - інфекції (зокрема пневмонія), опортуністичні інфекції (зокрема реактивація латентних інфекцій, викликаних вірусами Herpes zoster і Епштейна - Барр, або прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія); в окремих випадках - лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна - Барр у пацієнтів зі зниженим імунітетом.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - пригнічення функції кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія). Мієлосупресія може бути важкою і кумулятивної.

В окремих випадках - мієлодиспластичний синдром (переважно у пацієнтів, які до, після або одночасно з флударабіну фосфатом одержували терапію алкілуючі препаратами або променеву терапію). Монотерапія флударабіну фосфатом не підвищує ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому.

З боку імунної системи: нечасто - аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса).

Метаболічні порушення: часто - анорексія; нечасто - синдром лізису пухлини (з такими проявами, як гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратная кристалурія і ниркова недостатність). На початковій фазі розвитку цього синдрому також може виникати біль в області бічній поверхні живота і в області стегна.

З боку нервової системи: часто - периферична нейропатія; нечасто - сплутаність свідомості; в окремих випадках - коматозний стан, ажитація, судомні напади.

З боку органу зору: часто - порушення зору; в окремих випадках - неврит або нейропатія зорового нерва, сліпота.

З боку серцево-судинної системи: в окремих випадках - серцева недостатність і аритмія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - пневмонія; нечасто - легеневі реакції гіперчутливості (легеневі інфільтрати, пневмоніт, фіброз легенів), що супроводжуються задишкою і кашлем.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювота, діарея, стоматит, анорексія; нечасто - шлунково-кишкові кровотечі (переважно пов'язані з тромбоцитопенією), зміна рівня панкреатичних і печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - шкірні висипання; в окремих випадках - синдром Стівенса - Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

З боку нирок та сечовидільної системи: в окремих випадках - геморагічний цистит.

Загальні та місцеві реакції: часто - лихоманка, стомлюваність, слабкість, нездужання, озноб, набряки.

Препарат вводять тільки в / в. немає даних про місцевих реакціях при Паравенозне введенні флударабінуфосфату, проте необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Розводити Флударабін "Ебеве" необхідно в асептичних умовах в спеціально відведеному приміщенні підготовленим персоналом.

При маніпуляціях і приготуванні розчинів препарату необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно захищати шкіру і слизові оболонки від попадання розчину флударабінуфосфату, для цього використовують одноразові рукавички та захисні окуляри. При потраплянні препарату на шкіру або слизові оболонки уражену ділянку слід ретельно промити водою з милом. Необхідно уникати вдихання препарату.

Медичні працівники в період вагітності не повинні працювати з препаратом.

Всі відходи, включаючи залишки препарату, повинні знищуватися шляхом високотемпературного спалювання.

Лікування Флударабіном "Ебеве" проводять під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

При лікуванні гострого лейкозу флударабіну фосфатом у високих дозах були відзначені важкі неврологічні ефекти, включаючи сліпоту, коматозний стан і смерть. Токсичні ураження ЦНС виявляли у 36% пацієнтів, які отримували в / в препарат в дозах, приблизно в 4 рази перевищували рекомендовані при хронічному лімфолейкозі (96 мг / м ² поверхні тіла на добу протягом 5-7 днів). При терапії флударабіну фосфатом в дозах, що рекомендуються при хронічному лімфолейкозі, важкі неврологічні ефекти зустрічаються рідко (коматозний стан, судомні напади, ажитація) або епізодично (сплутаність свідомості). Пацієнти повинні перебувати під медичним наглядом для виявлення ознак неврологічних побічних ефектів.

Вплив флударабінуфосфату на ЦНС при тривалому застосуванні не вивчено.

Ослабленим пацієнтам флударабіну фосфат слід застосовувати з обережністю і тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь. Особливо це стосується хворих з важкими порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемією та / або гранулоцитопенією), імунодефіцитом або опортуністичними інфекціями в анамнезі.

При лікуванні флударабіну фосфатом може розвиватися важке пригнічення функції кісткового мозку (анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія). Крім того, може виникати кумулятивна мієлосупресія. Пригнічення функції кісткового мозку, викликане хіміотерапією, часто є оборотним, при лікуванні флударабіну фосфатом необхідний ретельний моніторинг гематологічних показників.

Флударабіну фосфат - потужне антинеопластичну засіб, може надавати виражену токсичну вплив. При застосуванні препарату пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом щодо виявлення ознак гематологічних і негематологічних токсичних ефектів. Рекомендують періодично контролювати кількість формених елементів у периферичній крові для виявлення анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, необхідна обережність при терапії флударабіну фосфатом, якщо в процесі подальшого лікування планується забір стовбурових клітин з наступною аутотрансплантацией.

Відзначено випадки розвитку посттрансфузійної реакції «трансплантат проти господаря» (викликаної імунокомпетентними донорськими лімфоцитами) після переливання неопромінених крові пацієнтам, які застосовували флударабина фосфат. Ця реакція часто призводить до летального результату, тому у пацієнтів, яким необхідна гемотрансфузія до або після лікування флударабіну фосфатом, слід застосовувати виключно опромінену кров.

Повідомлялося про окремі випадки оборотного загострення наявного раку шкіри під час або після лікування флударабіну фосфатом.

У хворих на хронічний лімфолейкоз з великими пухлинними масами лікування флударабіну фосфатом може викликати синдром лізису пухлини вже в перший тиждень терапії. Тому необхідно вживати відповідних заходів для запобігання розвитку цього ускладнення у пацієнтів групи ризику.

Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, під час або після лікування флударабіну фосфатом іноді розвиваються становлять загрозу для життя чи летальні аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія під час лікування флударабіну фосфатом, відзначали рецидив гемолізу після відновлення лікування флударабіном. Необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів при застосуванні Флударабіну "Ебеве" щодо ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса). При розвитку гемолізу рекомендують припинення терапії флударабіну фосфатом. При аутоімунної гемолітичної анемії найбільш часто застосовують трансфузии опроміненої крові та терапію адренокортикостероїдами.

Загальний кліренс з організму основного метаболіту 2-фтор-ара-А корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркової екскреції в процесі елімінації флударабіну. У пацієнтів з порушенням функції нирок відзначено збільшення експозиції препарату (площі під фармакокінетичною кривою для 2-фтор-ара-А). При підозрі на порушення функції нирок або при лікуванні пацієнтів у віці ≥70 років необхідно визначати кліренс креатиніну. При кліренсі креатиніну 30-70 мл/хв дози Флударабіну "Ебеве" необхідно знижувати на 50% і ретельно контролювати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатиніну 30 мл/хв лікування Флударабіном "Ебеве" протипоказано.

У пацієнтів похилого віку (старше 75 років) препарат слід застосовувати з обережністю через недостатність клінічних даних щодо застосування флударабінуфосфату для лікування таких пацієнтів.

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і протягом 6 місяців після закінчення терапії флударабіну фосфатом.

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час та після лікування флударабіну фосфатом.

У пацієнтів, резистентних до флударабіну фосфату, не слід застосовувати хлорамбуцил, оскільки більшість таких хворих резистентні та до хлорамбуцилом.

Діти. Безпека і ефективність застосування флударабінуфосфату у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують в педіатричній практиці.

Період вагітності та годування груддю. Препарат не застосовують у період вагітності та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив флударабінуфосфату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не досліджувався, але, з огляду на вплив на нервову систему і орган зору, під час лікування флударабіну слід утриматися від керування транспортними засобами.

Застосування флударабінуфосфату з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу часто призводило до летального результату через високу пневмотоксічності. тому не рекомендується призначати флударабінуфосфату в комбінації з пентостатином.

Дипіридамол і інші інгібітори захоплення аденозину можуть знижувати терапевтичну ефективність флударабінуфосфату.

При комбінованій хіміотерапії флударабіну фосфатом і цитарабіном у хворих на хронічний лімфолейкоз і гострим мієлоїдний лейкоз спостерігали фармакокінетична взаємодія. На ракових клітинних лініях виявлено підвищення рівня внутрішньоклітинного арабінозілцітідінтріфосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозних клітинах при введенні цитарабіну після флударабінуфосфату. Це характерно як для максимальної внутрішньоклітинної концентрації, так і загальної внутрішньоклітинної експозиції (AUC). Концентрація цитарабіну в плазмі крові та швидкість елімінації Ара-ЦТФ при цьому не змінюються.

несумісність

Приготований розчин не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Застосування флударабінуфосфату в високих дозах викликає необоротне ураження центральної нервової системи з такими проявами, як сліпота, коматозний стан і летальний результат. передозування також може викликати глибоку тромбоцитопенію і нейтропенію внаслідок пригнічення функції кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабина невідомий. При передозуванні препарат відміняють і призначають підтримуючу терапію.

В оригінальній упаковці при температурі 2-8 °C. р-р для інфузії, приготований шляхом розведення флударабина "Ебеве", фізично і хімічно стабільним щонайменше протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C в захищеному від світла місці (в холодильнику) або при кімнатній температурі (20 25 °C) в захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування.