Етопозид-Тева концентрат для розчину для інфузій 20мг/мл флакон 10мл (200мг) 1шт

діюча речовина: етопозид;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг етопозиду;

допомiжні речовини: кислота лимонна безводна, полісорбат 80, етанол безводний, поліетиленгліколь.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка в’язкий розчин жовтуватого кольору, практично без видимих часточок.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину. Код АТX L01C B01.

Фармакодинаміка

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Препарат порушує синтез ДНК, пригнічує мітоз, блокує клітини переважно в G2-фазі та пізній S-фазі клітинного циклу. Цитотоксична дія відносно здорових клітин відзначається лише при застосуванні високих доз препарату.

Фармакокінетика

Після внутрішньовенного введення фармакокінетика препарату двофазова з періодом напіввиведення у першій фазі приблизно 1,5 години, у другій – 4-11 годин. Загальний кліренс змінюється у межах 33-48 мл/хв. Етопозид у незначній кількості проникає у плевральну рідину, визначається у слині, печінці, селезінці, нирках, міометрії, у тканинах мозку. У жовч надходить мінімальна кількість препарату. Етопозид погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр (концентрація етопозиду у спинномозковій рідині зазвичай варіює від кількості, яка не піддається визначенню, до менш ніж 5 % від концентрації у плазмі крові протягом перших 24 годин після внутрішньовенного введення). Етопозид значною мірою (97 %) зв’язується з білками плазми крові.

Препарат метаболізується у печінці з утворенням неактивної оксикислоти, а також глюкуронідів та сульфатів (5-22 %), які мають мінімальну цитотоксичну активність. Виділяється переважно з сечею, у меншій кількості (приблизно 6 %) – з жовчю. У дітей приблизно 55 % введеної дози екскретується з сечею у незміненому стані протягом 24 годин. Середній нирковий кліренс етопозиду становить 7-10 мл/хв або приблизно 35 % загального кліренсу при призначенні препарату у дозі 80-600 мг/м².

· Дрібноклітинна карцинома легенів.

· Несеміномна карцинома яєчка.

· Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії при неефективності індукційної терапії.

· Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату, виражена мієлосупресія, тяжкі порушення функції печінки, тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну (см. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з потенційно токсичними речовинами.

Слід уникати будь-якого контакту з етопозидом. При випадковому потраплянні етопозиду на шкіру можуть спостерігатися шкірні реакції.

Медичному персоналу при роботі з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (рукавичками, халатом), окулярами, маскою. При потраплянні препарату в очі або на слизові оболонки необхідно промити їх великою кількістю проточної води з милом або 0,9 % розчину натрію хлориду. Не можна допускати до роботи з препаратом вагітних жінок.

Не обробляти в автоклаві.

Етопозид не можна використовувати нерозведеним.

Термін зберігання після розведення: 8 годин. Інфузія є фізично і хімічно стабільною до 120 годин при температурі 25 °C. Однак, виходячи з мікробіологічних особливостей, рекомендується готувати інфузію централізовано в фармацевтичному підрозділі лікарень і утилізувати її упродовж 8 годин.

Після проколювання гумової пробки концентрат етопозиду для інфузії залишається стабільним протягом 72 годин (3 дні) при 25 °C. Тому він підходить для багатократного використанням.

Каламутні розчини, а також розчини, які містять осад, непридатні для застосування.

Сумісне застосування етопозиду і циклоспорину у великих дозах може значною мірою збільшувати концентрацію етопозиду в сироватці крові, що призводить до підвищення ризику побічних реакцій. Імовірно, такий ефект спричиняється зменшенням кліренсу і збільшенням об’єму розподілу етопозиду, коли концентрації циклоспорину у сироватці крові перевищують 2000 нг/мл. Дозу етопозиду при паралельному застосуванні інфузій циклоспорину у високих дозах необхідно зменшити на 50 %.

Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зменшенням загального кліренсу етопозиду.

Застосування разом з фенітоїном, навпаки, пов’язана зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зменшенням його ефективності.

При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами дія останніх може посилюватися.

Супутня терапія варфарином може спричинити збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Етопозид може посилювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів.

Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з передлейкозною фазою або без неї у пацієнтів, які застосовують етопозид у комбінації з іншими протипухлинними засобами, наприклад блеоміцином, цисплатином, іфосфамідом, метотрексатом.

Лікування Етопозидом-Тева може здійснювати лише досвідчений лікар-онколог в умовах спеціалізованого стаціонару. Під час застосування можуть виникати реакції в місці ін’єкції.

Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально, внутрішньоплеврально та внутрішньоперитонеально.

Етопозид призначений лише для внутрішньовенного введення!

Під час внутрішньовенного застосування слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення на предмет можливої інфільтрації під час застосування препарату.

При виникненні екстравазації введення препарату слід негайно припинити і залишок розчину ввести в іншу вену. При цьому терапевтичні заходи можуть включати прикладання холоду, промивання ізотонічним розчином натрію хлориду та місцеву інфільтрацію кортикостероїдами. Наразі невідоме специфічне лікування реакцій екстравазації.

Етопозид вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії впродовж 30-60 хвилин, швидке внутрішньовенне введення може спричинити артеріальну гіпотензію. Тривалість здійснення інфузії етопозиду залежить від індивідуальної реакції пацієнта і може подовжуватись у разі необхідності. Вираженість зниження артеріального тиску знижується при подовженні тривалості інфузії.

Слід враховувати можливість розвитку анафілактичних реакцій з такими проявами як припливи (гіперемія), тахікардія, бронхоспазм і гіпотензія (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити інфузію препарату, призначити кортикостероїди, антигістамінні засоби, здійснити корекцію об’єму циркулюючої крові.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У пацієнтів, які лікуються Етопозидом-Тева, необхідно ретельно контролювати пригнічення функції кісткового мозку під час і після лікування. Може виникнути важка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії з летальним наслідком після введення препарату етопозид. Пацієнтів, які проходять терапію препаратом етопозид, необхідно регулярно та ретельно перевіряти на наявність мієлосупресії як під час, так і після терапії.

Дозозалежне пригнічення функції кісткового мозку є найпоширенішою формою токсичного впливу етопозиду. На початку терапії етопозидом, а також перед кожним наступним введенням слід проводити аналіз складу периферичної крові: кількість тромбоцитів; гемоглобін; кількість лейкоцитів; диференційний підрахунок клітин крові.

Якщо пригнічення функції кісткового мозку розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, необхідно зробити перерву.

Якщо кількість лейкоцитів менше 2000/мм³ або кількість тромбоцитів становить 150000/мм³ і менше, лікування слід припинити до повної нормалізації гематологічних показників (приблизно через 10 днів).

Етопозид не рекомендується застосовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів 3 (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів 3 (100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням.

Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з гарячкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв. У випадку депресії кісткового мозку, що розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, застосування препарату слід призупинити. Рекомендується не розпочинати повторне лікування етопозидом до досягнення кількості тромбоцитів мінімум 100000/мм³.

Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у пацієнтів, які проходили хіміотерапію із застосуванням етопозид-вмісних препаратів.

Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем лікування та накопичення препарату етопозид були зазначені, але не описані чітко.

У деяких випадках вторинної лейкемії у пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалась аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалась у пацієнтів з вторинною лейкемією після хіміотерапії із застосуванням схем лікування, що не включали препаратів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією серед пацієнтів, які проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період–медіанний час для розвитку лейкемії був приблизно 32 місяці.

Лікарі мають враховувати можливе виникнення анафілактичних реакцій на препарат етопозид, симптомами яких є озноб, гарячка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального результату. Лікування є симптоматичним. Необхідно одразу припинити інфузію препарату, ввести вазопресорні препарати, кортикостероїди, антигістамінні препарати або плазмозамінники, за вибором лікаря.

У всіх випадках, коли застосування препарату етопозид обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від препарату порівняно з ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають важкі реакції, треба зменшити дозу препарату або припинити його прийом, а також застосувати коригуючі заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення препарату треба проводити обережно та з належною оцінкою подальшої потреби в прийомі препарату, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності.

Необхідно контролювати показники периферичної крові і функції печінки.

Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну можуть піддаватися підвищеному ризику токсичності етопозиду. Пацієнти із печінковою та нирковою недостатністю мають регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення.

Бактеріальні інфекції необхідно лікувати до початку терапії етопозидом.

У пацієнтів з помірними (кліренс креатиніну від 15 до 50 мл / хв.) або важкими (кліренс креатиніну

Препарат містить полісорбат 80. Повідомлялося, що у недоношених дітей застосування ін’єкційного вітаміну Е, що також містить полісорбат 80, спричинило такі небезпечні для життя явища як синдром печінкової та ниркової недостатності, порушення функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Препарат містить 24 об. % етанолу. Кожна ампула 5 мл містить до 1,2 г спирту, кожна 10 мл ампула містить до 2,4 г спирту. Це може бути шкідливим для пацієнтів із захворюваннями печінки, алкоголізмом, епілепсією, мозковою травмою або захворюванням мозку. Спирт може також змінювати або посилювати ефекти інших лікарських засобів.

Унаслідок відсутності достатніх даних щодо застосування етопозиду у період вагітності рекомендовано застосовувати препарат лише за життєвими показаннями.

Пацієнткам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності. Якщо під час застосування етопозиду настала вагітність, жінку слід проінформувати про можливий ризик для плода.

Оскільки етопозид може чинити мутагенну дію, жінкам і чоловікам рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії. Якщо після завершення терапії етопозидом пацієнтка бажає мати дітей, рекомендується провести генетичне тестування.

Зважаючи на можливий вплив на фертильність, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. З огляду на це слід розглянути рішення припинення застосування препарату або відмову від годування груддю у разі нагальної потреби з боку матері у застосування етопозиду.

Немає даних щодо впливу етопозиду на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Якщо існує ризик розвитку побічних реакцій з боку центральної нервової системи (сонливість, підвищена втомлюваність) чи транзиторна кіркова сліпота, слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Препарат вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин.

Доза Етопозиду-Тева становить 60-120 мг/м² площі поверхні тіла на добу протягом 5 послідовних днів, повторні курси з інтервалом 10-20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше 21 дня. Вміст флакона необхідно розчинити безпосередньо перед застосуванням у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині натрію хлориду (100 мг етопозиду на 500 мл). Всього проводити 3-4 курси лікування.

Повторні курси хіміотерапії проводити лише після нормалізації гематологічних показників.

Дози і кількість циклів лікування слід встановлювати також з урахуванням стану кісткового мозку і віповідної реакції пухлини на лікування.

Корекція дози

Дозування препарату етопозид має модифікуватися відповідно до мієлосупресивних ефектів інших препаратів у комбінації, або результатів попередньої променевої терапії або хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Розпочинати новий курс терапії препаратом етопозид можна лише у разі, якщо кількість нейтрофілів не менше 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л), а кількість тромбоцитів не менше 100000/мм³ (100 × 10⁹/л), окрім випадків зниження показників, спричинених новоутвореннями.

Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів, або зниження є пов’язаним із гарячкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є менше 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є менше 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку: коригування дози не вимагається, крім заснованої на функції нирок.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Подальше дозування має базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Наразі немає даних щодо оптимального дозування у групі пацієнтів із рівнем кліренсу креатиніну

Пацієнти з порушенням функції печінки

Повідомлялося, що гематологічна токсичність спричинена етопозидом була більш серйозною у пацієнтів із підвищеними концентраціями білірубіну в сироватці крові. Також відомо, що загальний плазмовий кліренс та елімінація етопозиду можуть бути зниженими у пацієнтів із погіршеною печінковою функцією. Тому таким пацієнтам етопозид слід застосовувати з обережністю та брати до уваги можливу необхідність зменшення дози.

Діти. Препарат не застосовувати дітям.

Гостре передозування супроводжується тяжкими проявами побічних реакцій, особливо лейкопенією та тромбоцитопенією.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4-3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування призначають симптоматичне і підтримуюче лікування, включаючи переливання еритроцитарної та/або тромбоцитарної маси та антибіотикотерапію. У разі гіперчутливості до препарату слід призначати антигістамінні препарати та внутрішньовенне введення кортикостероїдів.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

Інфекції та інвазії: пропасниця, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: мієлосупресія (і з летальним наслідком), лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії, анемія, нейтропенія.

З боку серцево-судинної системи: інфаркт міокарда, аритмія, біль у ділянці серця, транзиторна артеріальна гіпотензія (при дуже швидкому введенні препарату), артеріальна гіпертензія, (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після завершення введення препарату), припливи, флебіт, ангіоневротичний набряк.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції (можуть мати летальні наслідки) з такими проявами як озноб, припливи, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, біль у попереку, судоми (іноді пов’язані із алергічними реакціями), сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, запаморочення, нейротоксичність (у т. ч. сонливість, підвищена втомлюваність), зміни смаку, транзиторна кіркова сліпота.

З боку органів зору: неврит зорового нерва, сльозотеча.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом, раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом, кашель, ларингоспазм, ціаноз, інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз; нежить, пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, анорексія, мукозит (у т. ч. стоматит та езофагіт), біль у ділянці живота, запор, дисфагія, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи: гепатотоксичність, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня сечовини та креатиніну, підвищення рівнів білірубіну.

Метаболічні та аліментарні розлади: гіперурикемія, метаболічний ацидоз.

З боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, висипання, кропив’янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, дерматит, повернення симптомів променевого дерматиту, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, долонно-підошовний синдром.

З боку нирок та сечовидільної системи: оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок унаслідок кумуляції.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Загальні розлади та місцеві реакції: астенія, нездужання, екстравазація (в т. ч. реакції з боку м’яких тканин: набряк, біль, целюліт, некроз, включаючи некроз шкіри), підвищена втомлюваність, флебіт.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічна токсичність.

Повідомлялося про мієлосупресію з летальним результатом після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозозалежний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день, і не спостерігалась кумулятивна токсичність. Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10-14 днів після прийому препарату, залежно від способу введення та схеми лікування. Найнижчий рівень досягається швидше за внутрішньовенного введення, порівняно з пероральним.

Серед пацієнтів з нейтропенією, які проходили терапію препаратом етопозид, також часто виникали гарячка та інфекційні захворювання.

Шлунково-кишкова токсичність.

Нудота та блювання були найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності препарату етопозид. Зазвичай ці симптоми коригувалися антиеметичними препаратами. Також спостерігалась діарея.

Алопеція.

Оборотна алопеція, що часто призводила до повного полисіння, спостерігалася у багатьох пацієнтів, що проходили терапію препаратом етопозид.

Артеріальна гіпотензія.

Повідомлялося про нестійку артеріальну гіпотензію, що виникала після швидкого внутрішньовенного введення етипозиду, яка не була пов’язана зі змінами в електрокардіограмі або кардіологічною токсичністю. Гіпотензія часто є відповіддю на припинення інфузії етопозиду та/або іншої підтримувальної терапії. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення. Не було зареєстровано випадків гіпотензії, що були відкладені у часі.

Артеріальна гіпертензія.

При терапії етопозидом повідомлялося про виникнення гіпертензії. Якщо виникає клінічно значуща гіпертензія, необхідно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Алергічні реакції.

Також повідомлялося про реакції анафілактичного типу під час або одразу після внутрішньовенного введення препарату етопозид. Наразі не визначено роль, яку відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози препарату.

Також повідомлялося про випадки гострої реакції із бронхоспазмом, що призвели до летального результату.

Метаболічні ускладнення

Повідомлялося про синдром лізису пухлини (іноді фатальний) після використання етопозиду в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Для виявлення ранніх ознак синдрому лізису пухлини необхідний ретельний моніторинг пацієнтів, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як масивні чутливі до лікування пухлини і ниркова недостатність. Відповідні профілактичні заходи слід також враховувати у пацієнтів з ризиком цього ускладнення терапії.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Несумісніть

Розчин Етопозиду-Тева не можна змішувати в одному об’ємі з іншими препаратами для парентерального введення, окрім розчинників, указаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Етопозид-Тева фармацевтично несумісний з розчинами, які мають лужні значення рН.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид-Тева 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

По 5 або по 10 мл у флаконі, вкритому захисним покриттям TevaGuard; по 1 флакону в коробці.

За рецептом.

Фармахемі Б. В.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.