Загальні відомості
Епісіндан слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної терапії.
До початку лікування епірубіцином пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.
Лікування високими дозами епірубіцину (наприклад > 90 мг/м2 кожні 3–4 тижні) спричиняє у цілому такі ж побічні явища, що спостерігаються при стандартних дозах (2 кожні 3–4 тижні); може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії і стоматиту/мукозиту. Лікування високими дозами епірубіцину вимагає особливої уваги щодо можливого виникнення клінічних ускладнень, пов’язаних з глибокою мієлосупресією.
Серцева функція. Лікування антрациклінами призводить до ризику виникнення кардіотоксичності, що може проявлятися ранніми (тобто гострими) або пізніми (тобто відстроченими) порушеннями.
Ранні (тобто гострі) порушення. Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровано повідомлення про випадки тахіаритмії, включаючи передчасне скорочення шлуночка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Такі ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими, і зазвичай їх не слід розглядати як показання для припинення лікування епірубіцином.
Пізні (тобто відстрочені) порушення. Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу лікування епірубіцином або через 2–3 місяці після завершення терапії, але також зареєстровано повідомлення про її пізніші прояви (через декілька місяців або років після завершення лікування). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцити, плевральний випіт і ритм галопу.
Застійна серцева недостатність (ЗСН) із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і відображає токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу.
Ризик розвитку ЗСН швидко зростає зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, що перевищують 900 мг/м2; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Слід оцінювати серцеву функцію пацієнтів до початку лікування епірубіцином і ретельно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення серйозної серцевої недостатності.
Ризик можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) під час проведення курсу лікування зі швидким припиненням введення епірубіцину при перших ознаках порушення функції серця. Належним кількісним методом повторної оцінки функції серця (оцінка LVEF) є багатоступінчаста радіоізотопна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендують проведення базової оцінки функції серця за допомогою ЕКГ і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для пацієнтів із факторами ризику, що збільшують імовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення LVEF за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Відповідну техніку використовують для оцінки при подальшому спостереженні.
З огляду на можливий ризик розвитку кардіоміопатії, перевищувати кумулятивну дозу епірубіцину 900 мг/м2 можна лише у виняткових випадках.
Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у пацієнтів з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів, які одержували попередньо або одночасно з епірубіцином променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарду, у пацієнтів, які раніше одержували лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця, чи кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); у підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.
Серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація [NYHA], клас II–IV) спостерігалася у пацієнтів, які отримують монотерапію трастузумабом або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої, її асоціювали з виникненням летальних наслідків.
Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід застосовувати у комбінації, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта під час добре контрольованих клінічних випробувань. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик є меншим, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу і антрациклінів.
Оскільки зазначений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 4–5 тижнів (28–38 днів), трастузумаб може знаходитися у кровообігу до 20–27 тижнів після припинення його застосування. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.
Якщо з’являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.
Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи ризику. Однак кардіотоксичність, пов’язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від наявності факторів ризику.
Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.
Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і у ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.
Зазвичай лейкопенія і нейтропенія виявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського засобу; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.
Також можливі тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.
Вторинний лейкоз. Повідомлялося про випадки виникнення вторинного лейкозу, із передлейкемічною фазою або без неї, у пацієнтів, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські засоби застосовують у комбінації з антинеопластичними препаратами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до 3 років (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин є еметогенним. Зазвичай одразу після введення цього лікарського засобу розвивається мукозит/стоматит, у тяжкій формі він може прогресувати протягом кількох днів і призводити до утворення виразок на слизовій оболонці. За 3 тижні лікування у більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає.
Функція печінки. Гепатобіліарна система є основним шляхом виведення епірубіцину з організму. До початку терапії епірубіцином і у ході лікування слід оцінювати загальні рівні білірубіну і аспартатамінотрансферази у сироватці крові. У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну або аспартатамінотрансферази можливе зменшення кліренсу препарату зі збільшенням загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендують зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід застосовувати епірубіцин (див. розділ «Протипоказання»).
Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки крові > 5 мг/дл необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін’єкцій у одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірно-жирової клітковини) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації антрациклінами можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль у пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін’єкції з підтриманням охолодженого стану із застосуванням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвинутися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.
Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).
Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричиняти гіперурикемію в результаті екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під впливом цього лікарського засобу (синдром лізису пухлини). Отже, у ході лікування слід контролювати рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну в крові. Гідратація, підлужування сечі та профілактика алопуринолом для попередження гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.
Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких, у т. ч. летальних, інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути призначені, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.
Вплив на репродуктивну функцію. Епірубіцин може спричиняти генотоксичний вплив. Чоловікам і жінкам, які приймають епірубіцин, слід застосовувати відповідні засоби контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей, після завершення лікування цим лікарським засобом слід порекомендувати, за можливості, розглянути питання про отримання генетичної консультації.
Додаткові попередження і запобіжні заходи при інших способах введення
Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може призводити до появи симптомів хімічного циститу (наприклад дизурії, поліурії, ніктурії, странгурії, гематурії, розладу сечовипускання, некрозу стінки сечового міхура) і зморщування сечового міхура. Особливу увагу слід приділяти проблемам, пов’язаним із катетеризацією (таким як непрохідність уретри через внутрішньоміхурові пухлини великого розміру).
Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення Епісіндану (транскатетерна емболізація артерій з метою лікування локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування препарату) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно, пов’язаних із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.
Допоміжні речовини
Препарат містить метилпарагідроксибензоат, що може викликати алергічні реакції (можливо, із затримкою), а у виняткових випадках – бронхоспазм.
До складу препарату Епісіндан входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.
