Фармакодинаміка
Цефтриаксон – парентеральнийцефалоспориновий антибіотик III покоління з пролонгованою дією.
Механізм дії.
Бактерицидна активність цефтриаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинної стінки. Цефтриаксон активний in vitro відносно широкого спектра грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Цефтриаксон характеризується дуже великою стійкістю до більшості b-лактамаз (як пеніциліназ, так і цефалоспориназ) грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефтриаксон зазвичай активний відносно таких мікроорганізмів in vitro та при клінічних інфекціях (див. розділ «Показання»):
Грампозитивні аероби.
Staphylococcus aureus (метициліночутливий), коагулазо-негативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний, групи А), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний, групи В), β-гемолітичні стрептококи (групи ні А, ні В), Streptococcus viridans, Streptococcuspneumoniae.
Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcus spp. резистентні до цефалоспоринів, у тому числі до цефтриаксону. Також Enterococcusfaecalis, Enterococcusfaecium та Listeriamonocytogenes проявляють стійкістьдо цефтриаксону.
Грамнегативні аероби.
Acinetobacterlwoffi, Acinetobacteranitratus (головним чином A. baumanii)*, Aeromonashydrophila, Alcaligenesfaecalis, Alcaligenesodorans, алкагеноподібні бактерії, Borreliaburgdorferi, Burkholderiacepacia, Capnocytophaga spp., Citrobacterdiversus (у тому числі C. amalonaticus), Citrobacterfreundii*, Escherichiacoli, Enterobacteraerogenes*, Enterobactercloacae*, Enterobacterspp. (інші)*, Haemophilusducreyi, Haemophilusinfluenzae, Haemophilusparainfluenzae, Hafniaalvei, Klebsiellaoxytoca, Klebsiellapneumoniae**, Moraxellacatarrhalis (раніше називалися Branhamellacatarrhalis), Moraxellaosloensis, Moraxellaspp. (інші), Morganellamorganii, Neisseriagonorrhoeae, Neisseriameningitidis, Pasteurellamultocida, Plesiomonasshigelloides, Proteusmirabilis, Proteuspenneri*, Proteusvulgaris, Pseudomonasfluorescens*, Pseudomonasspp. (інші)*, Providentiarettgeri, Providentia spp. (інші), Salmonellatyphi, Salmonella spp. (група enteritidis), Serratiamarcescens, Serratiaspp. (інші), Shigellaspp., Vibrio spp., Yersiniaenterocolitica, Yersinia spp. (інші).
* деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону головним чином унаслідок утворення β-лактамаз, що кодуються хромосомами.
** деякі ізоляти Klebsiellapneumoniae стійкі до цефтриаксону унаслідок утворення низки плазмідо-опосередкованих β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів вищезазначених мікроорганізмів, які мають множинну стійкістьдо таких антибіотиків як амінопеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини І та ІІ покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону. Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro та в дослідах на тваринах. Клінічні випробування показують, що цефтриаксон ефективний для лікування первинного та вторинного сифілісу. За деякими винятками клінічні штами P. аeruginosaстійкі до цефтриаксону.
Анаероби.
Bacteroides spp. (чутливі до жовчі)*, Clostridium spp. (крім групи C. perfringens), Fusobacteriumnucleatum, Fusobacteriumspp. (інші), Gaffkiaanaerobica (раніше називалися Peptococcus), Peptostreptococci.
* деякі ізоляти Bacteroides spp. стійкі до цефтриаксону.
Примітка. Багато зі штамів Bacteroides spp., які продукують b-лактамази (зокрема, B.fragilis), стійкі до цефтриаксону. Стійкийдо Clostridiumdifficile.
Чутливість до цефтриаксону можна визначати методом дисків або методом серійних розведень на агарі або бульйоні, використовуючи стандартну методику, подібну до тієї, яку рекомендує Національний комітет клінічних лабораторних стандартів (НККЛС). Для цефтриаксону НККЛС встановив такі критерії оцінки результатів випробувань:
| - |
Чутливі
|
Помірно
чутливі
|
Стійкі
|
|
Метод розведень
Інгібуюча концентрація, мг/л
|
≤ 8
|
16-32
|
≥ 64
|
|
Метод дисків
(диск з 30 мкг цефтриаксону)
Діаметр зони затримки росту, мм
|
≥ 21
|
20-14
|
≤ 13
|
Для визначення чутливості мікроорганізмів слід використовувати диски з цефтриаксоном, оскільки у дослідженнях invitro показано, що цефтриаксон активний відносно окремих штамів, які стійкі при використанні дисків, призначених для всієї групи цефалоспоринів.
Замість стандартів НККЛС для визначення чутливості мікроорганізмів можна використовувати й інші добре стандартизовані нормативи, наприклад, DIN та ICS, що дозволяють адекватно оцінити рівень чутливості.
Фармакокінетика
Фармакокінетика цефтриаксону має нелінійний характер. Усі основні фармакокінетичні параметри, що базуються на загальних концентраціях препарату (вільний та зв’язаний з білками цефтриаксон), за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози.
Всмоктування.
Максимальна концентрація у плазмі крові після внутрішньом’язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається за 2-3 години після введення. Одноразові внутрішньовенні інфузії 1 г та 2 г призводять через 30 хвилин до концентрацій 168,1 ± 28,2 та 256,9 ± 16,8 мг/л відповідно. Площа під кривою «концентрація-час» у плазмі крові після внутрішньовенного введення дорівнює такій після внутрішньом’язового введення. Це означає, що біодоступність цефтриаксону після внутрішньом’язового введення становить 100 %.
Розподіл.
Об’єм розподілу цефтриаксону становить 7-12 л. Після внутрішньовенного введення цефтриаксон швидко проникає в інтерстиціальну рідину, де бактерицидні концентрації щодо чутливих мікроорганізмів зберігаються протягом 24 годин.
Після введення у дозі 1-2 г цефтриаксон добре проникає у тканини та рідини організму. Протягом більш ніж 24 години його концентрації набагато перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для більшості збудників інфекцій більш ніж у 60 тканинах та рідинах (у тому числі легенях, серці, жовчовивідних шляхах, печінці, середньому вусі та слизовій носа, кістках, а також спинномозковій, плевральній та синовіальній рідинах, у секреті простати).
Цефтриаксон зворотно зв’язується з альбуміном, причому ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації, наприклад, знижуючись з 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л до 85 % при концентрації 300 мг/л. Завдяки нижчій концентрації альбуміну у тканинній рідині частка вільного цефтриаксону в ній вища, ніж у плазмі крові.
Цефтриаксон проникає через запалені мозкові оболонки у дітей, у т. ч. новонароджених. Максимальна концентрація у спинномозковій рідині досягається приблизно через 4 години після внутрішньовенного введення та становить у середньому 18 мг/л при дозах 50-100 мг/кг. При бактеріальному менінгіті середня концентрація цефтриаксону в цереброспінальній рідині становить 17 % від концентрації у плазмі крові, при асептичному менінгіті – 4 %. Через 24 години після внутрішньовенного введення Бліцефу в дозі 50-100 мг/кг концентрації цефтриаксону у спинномозковій рідині перевищують 1,4 мг/л. У дорослих хворих на менінгіт після введення дози 50 мг/кг через 2-24 години досягаються такі концентрації цефтриаксону у цереброспінальній рідині, які в багато разів перевищують мінімальні інгібуючі концентрації для найрозповсюдженіших збудників менінгіту.
Цефтриаксон проходить через плацентарний бар’єр та в малих концентраціях проникає у грудне молоко (3-4 % від концентрації у плазмі крові матері через 4-6 годин).
Метаболізм.
Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення.
Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону становить 10-22 мл/хв. Нирковий кліренс – 5-12 мл/хв. 50-60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками і 40-50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих становить близько 8 годин.
Фармакокінетика в особливих популяціях.
У новонароджених дітей нирками виводиться приблизно 70 % дози. У дітей перших 8 днів життя, а також у пацієнтів віком від 75 років період напіввиведення у середньому є в 2-3 рази більшим, ніж у дорослих молодого віку.
У хворих із легким та помірним порушенням функцій нирок та печінкифармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення з плазми крові. Якщо порушена лише функція нирок, збільшується виведення з жовчю, якщо порушена функція печінки, збільшується виведення через нирки.
