Фармакодинаміка
Цефтриаксон – парентеральний цефалоспориновий антибіотик III покоління з пролонгованою дією.
Мікробіологія. Бактерицидна активність цефтриаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран. Цефтриаксон активний invitroвідносно більшості грамнегативних і грам позитивних мікроорганізмів. Цефтриаксон характеризується дуже великою стійкістю до більшості β-лактамаз (як пеніциліназ, так і цефалоспориназ) грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефтриаксон активний відносно таких мікроорганізмів invitroі при клінічних інфекціях (див. розділ «Показання»):
- грампозитивні аероби:Staphylococcusaureus(метициліночутливий), коагулазо-негативні стафілококи, Streptococcuspyogenes(β-гемолітичний, групи A), Streptococcusagalactiae(β-гемолітичний, групи В), β-гемолітичні стрептококи (групи А, В), Streptococcusviridans, Streptococcuspneumoniae.
Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcusspp. резистентні до цефалоспоринів, у тому ж числі до цефтриаксону. Також Enterococcusfaecalis, Enterococcusfaeciumта Listeriamonocytogenesвиявляють стійкість до цефтриаксону.
- грамнегативні аероби:Acinetobacterlwojfi, Acinetobacteranitratus(головним чином A. baumanii)*, Aeromonashydrophila, Alcaligenesfaecalis, Alcaligenesodorans, алкагеноподібні бактерії, Borreliaburgdorferi, Capnocytophagaspp., Citrobacterdiversus(у тому числі C. amalonaticus), Citrobacterfreundii*, Escherichiacoli, Enterobacteraerogenes*, Enterobactercloacae*, Enterobacterspp. (інші)*, Haemophilusducreyi, Haemophilusinfluenzae, Haemophilusparainfluenzae, Hafniaalvei, Klebsiellaoxytoca, Klebsiellapneumoniae**, Moraxellacatarrhalis(раніше називалися Branhamellacatarrhalis), Moraxellaosloensis, Moraxellaspp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeaе, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (інші)*, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (інші), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоїдні), Serratia marcescens*, Serratia spp. (інші)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші).
* деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону головним чином унаслідок утворення β-лактамаз, що кодуються хромосомами.
** деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону унаслідок утворення низки плазмідо-опосередкованих β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів вищезазначених мікроорганізмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків як амінопеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини першого та другого покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону. Treponemapallidumчутлива до цефтриаксону invitroі в дослідах на тваринах. Цефтриаксон ефективний для лікування первинного і вторинного сифілісу, за винятком клінічних штамів P. Aeruginosa, стійких до цефтриаксону.
- анаероби:Bacteroidesspp. (чутливі до жовчі)*, Clostridiumspp. (крім С difficile), Fusobacteriumnucleatum, Fusobacteriumspp. (інші), Gaffkiaanaerobica(раніше називалися Peptococcus), Peptostreptococcusspp.
* деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону внаслідок утворення β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів Bacteroidesspp., які продукують β-лактамази (зокрема, В. fragilis), стійкі до цефтриаксону. Стійкий Clostridiumdifficile.
Чутливість до цефтриаксону можна визначати методом дисків або методом серійних розведень на агарі або бульйоні, використовуючи стандартну методику, подібну до тієї, яку рекомендує Національний комітет клінічних лабораторних стандартів (НККЛС). Для цефтриаксону НККЛС встановив такі критерії оцінки результатів випробувань:
Таблиця 1.
|
-
|
Чутливі
|
Помірно чутливі
|
Стійкі
|
|
Метод розведень
Інгібуюча концентрація, мг/л
Метод дисків
(диск з 30 мкг цефтриаксону)
Діаметр зони затримки росту, мм
|
= 8
= 21
|
16-32
20-14
|
= 64
= 13
|
Для визначення чутливості мікроорганізмів слід використовувати диски з цефтриаксоном, оскільки у дослідженнях invitro показано, що цефтриаксон активний відносно окремих штамів,
стійких при використанні дисків, призначених для всієї групи цефалоспоринів.
Замість стандартів НККЛС для визначення чутливості мікроорганізмів можна використовувати й інші добре стандартизовані нормативи, наприклад DIN та ICS, що дозволяють адекватно оцінити рівень чутливості.
Фармакокінетика
Фармакокінетика цефртиаксону має нелінійний характер. Всі основні фармакокінетичні параметри, що базуються на загальних концентраціях препарату, за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози.
Всмоктування. Максимальна концентрація у плазмі крові після одноразового внутрішньом'язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається за 2-3 години після введення. Площа під кривою концентрації у плазмі крові після внутрішньовенного введення дорівнює такій після внутрішньом'язового введення. Біодоступність цефтриаксону після внутрішньом'язового введення становить 100 %.
Розподіл. Об'єм розподілу цефтриаксону становить 7-12 л. Після введення у дозі 1-2 г цефтриаксон добре проникає у тканини та рідини організму. Протягом більше ніж 24 годин його концентрації набагато перевищують мінімальні пригнічуючі концентрації для більшості збудників інфекцій більш ніж у 60 тканинах та рідинах (у тому числі легенях, серці, жовчовивідних шляхах, печінці, мигдаликах, середньому вусі та слизовій оболонці носа, кістках, а також спинномозковій, плевральній та синовіальній рідинах, у секреті простати).
Після внутрішньовенного введення цефтриаксон швидко проникає у спинномозкову рідину, де
бактерицидні концентрації щодо чутливих мікроорганізмів зберігаються протягом 24 годин.
Зв'язування з білками. Цефтриаксон зворотно зв'язується з альбуміном, причому ступінь зв'язування зменшується зі зростанням концентрації, наприклад, знижуючись з 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л до 85 % при концентрації 300 мг/л. Завдяки нижчій концентрації альбуміну у тканинній рідині частка вільного цефтриаксону в ній вища, ніж у плазмі крові.
Проникнення в окремі тканини. Цефтриаксон проникає через запалені мозкові оболонки у дітей, у т. ч. новонароджених. Максимальна концентрація у спинномозковій рідині досягається приблизно через 4 години після внутрішньовенного введення та становить у середньому 18 мг/л. При бактеріальному менінгіті середня концентрація цефтриаксону у цереброспінальній рідині становить 17 % від концентрації у плазмі крові, при асептичному менінгіті – 4 %. У дорослих хворих на менінгіт після введення дози 50 мг/кг маси тіла через 2-24 години досягаються такі концентрації цефтриаксону у цереброспінальній рідині, які в багато разів перевищують мінімальні інгібуючі концентрації для найрозповсюдженіших збудників менінгіту. Цефтриаксон проходить через плацентарний бар'єр та в малих концентраціях – у грудне молоко.
Метаболізм. Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення. Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону становить 10-22 мл/хв. Нирковий кліренс – 5-12 мл/хв. 50-60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками і 40-50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих становить близько 8 годин.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. У новонароджених дітей нирками виводиться приблизно 70 % дози. У дітей перших 8 днів життя, а також у пацієнтів старше 75 років період напіввиведення у середньому є в 2-3 рази більшим, ніж у дорослих молодого віку.
У хворих із нирковою абопечінковою недостатністю фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення. Якщо порушена лише функція нирок, збільшується виведення з жовчю, якщо порушена функція печінки, збільшується виведення через нирки.
