Загальні.Адрибластин слід застосовувати виключно під наглядом лікарів, що спеціалізуються в галузі протипухлинної хіміотерапії.
До початку застосування Адрибластину пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.
Загальний кліренс доксорубіцину знижується у пацієнтів з ожирінням.
Функція серця.Існує ризик розвитку гострих або пізніх проявів кардіотоксичності внаслідок лікування антрациклінами.
Гостра кардіотоксичність. Рання кардіотоксичність доксорубіцину полягає в основному в синусовій тахікардії та/або порушеннях на електрокардіограмі, таких як неспецифічні зміни у хвилях ST-T. Також спостерігається тахіаритмія, у тому числі передчасне скорочення шлуночків і шлуночкова тахікардія, брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Ці прояви зазвичай не зумовлюють виникнення пізньої кардіотоксичності; вони рідко мають клінічне значення і, взагалі, не вважаються причиною для припинення лікування доксорубіцином.
Пізня (відстрочена) кардіотоксичність.Пізня кардіотоксичність зазвичай розвивається наприкінці курсу лікування або протягом 2-3-х місяців після закінчення лікування, проте також спостерігалися і більш пізні прояви у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як задишка, набряк легень, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плеврит та ритм галопу. Також було відзначено підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Небезпечна для життя застійна серцева недостатність є найважчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і представляє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату.
Серцеву діяльність слід оцінити до початку лікування доксорубіцином і в подальшому регулярно слідкувати за її станом у ході терапії, щоб зменшити ризик тяжких серцевих порушень. Ризик можна зменшити шляхом регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка протягом курсу лікування з негайним припиненням застосування препарату при перших ознаках порушення серцевої діяльності. Оптимальним кількісним методом для регулярної оцінки серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклідна ангіографія або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендується провести початкове загальне обстеження серця за допомогою ЕКГ, багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо пацієнтам з наявністю факторів ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно регулярно контролювати рівень ФВЛШ методами багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо у разі застосування високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.
Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності, що оцінюється у межах приблизно 1 % - 2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м2, повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450-550 мг/м2. Далі ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, а тому рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м2.
Фактори ризику кардіотоксичності включають активні чи латентні серцево-судинні захворювання, попередню або супутню променеву терапію медіастинальної/перикардіальної області, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами і одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скорочувальну функцію серця, або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, включаючи доксорубіцин, не призначають у комплексі з іншими кардіотоксичними препаратами, якщо не проводиться моніторинг серцевої функції пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До групи підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності також відносять хворих, які приймають антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіврозпаду, такими як трастузумаб. Відзначається, що період напіврозпаду трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і може зберігатися у крові до 27 тижнів. Тому лікарям слід, по можливості, утримуватися від призначення терапії із застосування антрациклінів протягом періоду до 27 тижнів після припинення застосування трастузумабу. Якщо антрацикліни застосовувалися перед цим, рекомендується ретельний контроль серцевої функції пацієнта.
Хворим, яким призначено високі кумулятивні дози і які мають вказані фактори ризику, слід ретельно контролювати функцію серця. Однак, доксорубіцин може спричинити кардіотоксичний ефект навіть при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності факторів ризику.
Діти.
Ризик пізньої кардіотоксичності при застосуванні доксорубіцину для лікування дітей і підлітків вищий. Також вищим може бути ризик застосування препарату для лікування жінок, ніж чоловіків. Для контролю за можливим розвитком проявів кардіотоксичності рекомендовано регулярний контроль функції серця.
Можливо, токсичність доксорубіцину та інших антрациклінів і антраценедіонів є адитивною.
Гематологічна токсичність.Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Тому до початку лікування і протягом кожного курсу лікування доксорубіцином слід досліджувати розгорнуту формулу крові, включно з лейкоцитарною формулою. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основним проявом гематологічної токсичності і найчастішим проявом дозообмежувальної токсичності препарату. Лейкопенія і нейтропенія загалом досягає мінімального рівня через 10-14 днів після введення препарату; нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів зазвичай спостерігається до 21 дня. Можуть також спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії проявляються підвищенням температури, розвитком інфекцій, сепсису/септицемії, септичного шоку, геморагіями, тканинною гіпоксією або летальним наслідком.
Вторинний лейкоз.При застосуванні антрациклінів (у тому числі доксорубіцину) спостерігалися випадки вторинного лейкозу з попередньою прелейкемічною фазою або без неї. Найчастіше вторинний лейкоз розвивається при комплексному застосуванні цих препаратів з ДНК-токсичними антинеопластичними засобами, у комбінації з радіотерапією, у випадках ускладнень попереднього лікування цитотоксичними засобами або у випадках значного підвищення дози антрациклінів. Такий лейкоз має латентний період від 1 до 3 років.
Шлунково-кишковий тракт. Доксорубіцин має еметогенні властивості. Вже на початку застосування препарату можуть виникати мукозит/стоматит, які в тяжких випадках протягом кількох діб можуть прогресувати до виразок на слизових оболонках. У більшості випадків ці прояви зникають вже на 3 тиждень лікування.
Функція печінки.Основний шлях виведення доксорубіцину пролягає крізь гепатобіліарну систему. До початку і протягом лікування доксорубіцином слід визначати рівень білірубіну в сироватці крові. Хворим з підвищеним рівнем білірубіну властивий повільніший кліренс доксорубіцину, пов’язаний зі збільшенням загальної токсичності. Для лікування таких хворих рекомендовано зменшити дози препарату. У випадках тяжкого ураження функції печінки доксорубіцин призначати не можна (див. розділ «Протипоказання»).
Реакції у місці введення.У випадках ін’єкції в судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій у одну й ту ж саму вену може розвиватися флебосклероз. Дотримання рекомендацій з техніки введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») допомагає мінімізувати ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін’єкції.
Екстравазація. Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипань, тяжке запалення пухкої клітковини) і некроз. Якщо під час внутрішньовенного введення доксорубіцину з’являються прояви екстравазації, інфузію слід негайно припинити.
Синдром лізису пухлини. Доксорубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного пуринового катаболізму, що супроводжує швидкий медикаментозно індукований лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Після початку лікування слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в сироватці крові. Щоб попередити розвиток гіперурикемії і мінімізувати можливі ускладнення при синдромі лізису пухлини, рекомендується проведення гідратації, алкалізації сечі та профілактичне застосування алопуринолу.
Імуносупресивні ефекти/Підвищена чутливість до інфекцій.Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам з послабленим імунітетом внаслідок застосування хіоміопрепаратів, у тому числі доксорубіцину, може призвести до розвитку тяжких або навіть летальних інфекцій. Пацієнтам, яким призначено доксорубіцин, слід уникати щеплень живими вакцинами. Дозволяється вводити убиті та інактивовані вакцини, проте реакція на щеплення може бути послаблена.
Інше.Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися випадки посилення проявів циститу, індукованого циклофосфамідом, а також посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. Також відзначається токсичний вплив променевої терапії на міокард, слизову оболонку, шкіру і печінку.
Як і у випадку інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи можуть виникати тромбофлебіти та тромбоемболії (у тому числі летальні), включаючи емболії легеневих судин.
Інтравезикальне введення
Особливої обережності потребує лікування препаратом Адрибластин при інтравезикальному введенні. Інтравезикальне введення доксорубіцину може спричинити симптоми хімічного циститу (а саме: дизурію, поліурію, ніктурію, болюче сечовипускання, гематурію, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам при катетеризації, таким як обструкція уретри внаслідок розростання пухлини. Під час введення медикаментозного розчину і одразу після його видалення з сечового міхура рекомендовано провести ретельне промивання периуретральної зони.
Як і більшість протипухлинних та імуносупресивних засобів лікування, в особливих експериментальних дослідженнях на тваринах препарат виявив канцерогенні властивості.
Препарат може надавати сечі червоного кольору протягом 1-2 днів після застосування.
У пацієнтів з гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом трьох днів, можуть спостерігатися виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.
Важлива інформація про деякі складові речовини.
Адрибластин містить метилпарагідрооксибензоат, що може спричиняти алергічні реакції (негайні або відстрочені), зокрема, бронхоспазм.