Тактрол

Состав

действующее вещество: Финголимод;

1 капсула твердая содержит Финголимод в виде Финголимода гидрохлорида 0,5 мг

Вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид желтый (Е 172).

Форма выпуска

Капсулы твердые.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - Финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitro показывают, что Финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является Финголимод фосфат.

абсорбция

Абсорбция Финголимод происходит медленно (Т max - 12-16 ч) и экстенсивно ( > 85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93%. Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на С max или экспозицию (AUC) Финголимод. C max Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи.

распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 л. Доказано, что при однократном введении дозы меченого радиоактивным йодом аналога Финголимод, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших перорально Финголимод по 0,5 мг / сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже дозы.

Метаболизм

Метаболизм Финголимод у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен: им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.

После однократного приема [ 14 C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод (23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты [метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)].

вывод

Клиренс Финголимод составляет 6,3 ± 2,3 л / ч, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т ½ ) составляет 6-9 дней. Уровни Финголимод и Финголимод фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие - период полувыведения подобный.

После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.

Тактрол показан в качестве монотерапии, что модифицирует рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:

пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания, не показал терапевтического эффекта ;

пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим ходом рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III / ИV.

Блокада II степени типа Мобитц 2 или блокада III степени, в настоящее время или в анамнезе.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа и класса III.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Тактрол - 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Доза Финголимод более 0,5 мг связана с большей частотой развития побочных реакций и не дает дополнительной пользы. Препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Пациенты, которые начинают принимать Финголимод, и те, кто восстанавливает лечения после прекращения в течение более 14 дней, требуют мониторинга первого приема дозы.

Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-й недели лечения;

более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Разовые дозы до 80 раз выше рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг в 5 из 6 человек сообщалось о легкое чувство сжатия или дискомфорта в грудной клетке, было клинически совместимое с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата Тактрол сохраняется более 6 ч и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной AV-проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезала спонтанно.

Если передозировки происходит при первом применении Тактрол, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления крайней мере в течение первых 6 ч в условиях стационара.

Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6 ч после приема первой дозы обнаружено АВ-блокаду II степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения признаков. Появление АВ-блокады III степени никогда не также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещения плазмы крови не приводит к выводу Финголимод из организма.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10% и больше, чем в группе плацебо) при применении Финголимод в дозе 0,5 мг были: головная боль, повышение уровня трансаминаз печени, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, боль в животе и боль в конечностях. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению терапии у пациентов, получавших Финголимод 0,5 мг, были повышение уровня трансаминаз в плазме крови и базально-клеточная карцинома.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, которые наблюдались при применении Финголимод в дозе 0,5 мг. Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит,

часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто - пневмония

неизвестно - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, криптококковые инфекции, в том числе криптококковый менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

часто - базально-клеточная карцинома;

нечасто - злокачественная меланома;

редко - лимфома, сквамозно-клеточная карцинома;

неизвестно - карцинома Меркеля; саркома Капоши.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лимфопения, лейкопения

нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения.

Психические нарушения:

часто - депрессия

нечасто - подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, мигрень

редко - синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения:

часто - нечеткость зрения;

нечасто - макулярный отек.

Кардиальные нарушения:

часто - брадикардия, AV блокада

очень редко - инверсия зубца T.

Со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

очень часто - кашель;

часто ― диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - диарея

нечасто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто ― астенія;

неизвестно - периферические отеки.

Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто - повышение активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, АСТ);

часто - рост уровня триглицеридов в крови;

нечасто - уменьшение количества нейтрофилов.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения Финголимод беременным женщинам. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Тактрол, рекомендуется прекратить.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышали концентрации в плазме крови материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на Финголимод у младенцев на период применения препарата следует прекратить кормить грудью.

фертильность

Имеющиеся данные не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Дети

Безопасность и эффективность применения Финголимода для детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тактрол не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Тактрол. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Предполагается, что в случае противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластичес, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать продолжительность их воздействия и механизм действия для избежания непредвиденного аддитивного иммуносупрессивного влияния на фоне начала применения Финголимод. Существуют данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Тактрол, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к возникновению инфекций и поэтому не рекомендуется.

Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии или снижают AV-проводимость

Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы Финголимод вместе с изопротеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует обратиться за консультацией к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижают частоту сердечного ритма или AV-проводимость, или по соответствующему мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Финголимод не изучали у пациентов, получавших препараты, которые удлиняют интервал QT . Препараты, удлиняющие интервал QT , связанные со случаями развития пируэтной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения Финголимод сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервала QT , у пациентов, принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT , ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии (например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует проводить ЭКГ -мониторинг течение ночи в условиях стационара.

Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод

Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции Финголимод и Финголимод фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Пациенты, которые одновременно принимают Финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным наблюдением из-за более высокий риск развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Клиническая значимость этого влияния не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут снижать AUC Финголимод и его метаболита менее такой же степени. Клиническая значимость этого возможного снижения не установлена. Это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержания лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов, если пациент получает лечение Финголимод. До начала лечения Финголимод следует сделать общий анализ крови.

Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами

Транспортные белки . Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин. При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Данных лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, нет, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на экспозицию последних.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.