Стівар

Склад

діюча речовина: regorafenib;

1 таблетка містить регорафенібу моногідрату 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафенібу)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діоксид колоїдний, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), лецитин, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 28 таблеток у флаконі, по 3 флакона в картонній упаковці).

Основні фізико-хімічні властивості

Світло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом «BAYER» з одного боку і «40» - з іншого боку.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Регорафеніб - пероральний потужний інгібітор великої кількості протеїнкінази, в тому числі киназ, що беруть участь в процесах ангіогенезу (VEGFR1, 2, 3, TIE2), онкогенеза пухлини (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF ^V600E) і киназ в микроокружение пухлини ( PDGFR, FGFR). Зокрема, регорафеніб пригнічує мутовану киназу KIT, основний онкогенний фактор розвитку гастроінтестинальних стромальних пухлин, і таким чином блокує проліферацію клітин пухлини. В ході доклінічних досліджень регорафеніб продемонстрував потужну протипухлинну активність щодо широкого спектра пухлинних моделей, включаючи моделі колоректальних пухлин і гастроінтестинальних стромальних пухлин, що обумовлено його антиангіогенна і антипроліферативну властивостями. Крім цього, регорафеніб виявив антиметастатичну дію в умовах in vivo. Основні метаболіти, які проявляються в організмі людини (М-2 і М-5), на моделях in vitro та in vivo показали ефективність, подібну ефективності регорафенібу.

Фармакокінетика

Абсорбція. Максимальна концентрація регорафенібу в плазмі крові на рівні близько 2,5 мг/л досягається через 3-4 години після прийому разової пероральної дози 160 мг у вигляді 4 таблеток по 40 мг кожна. Після разових доз 60 мг або 100 мг середня відносна біодоступність таблеток і перорального розчину становила відповідно 69% і 83%.

Розподіл. Профілі ставлення концентрація-час для регорафенібу і для основних циркулюючих метаболітів показали множинні піки протягом 24-годинних інтервалів дозування, обумовлені ентеропеченочной циркуляцією. Зв'язування регорафенібу з білками плазми крові людини in vitro є високим (99,5%). М-2 і М-5 мають більш високі показники зв'язування з білками плазми in vitro (99,8% і 99,95% відповідно), ніж регорафеніб. Метаболіти М-2 і М-5 є слабкими субстратами Р-глікопротеїну.

Метаболіт М-5 виступає слабким субстратом BCRP.

Метаболізм. Регорафеніб головним чином метаболізується в печінці в ході окисного метаболізму, опосередкованого CYP3A4, і глюкуронізації, опосередкованої UGT1A9. У плазмі крові людини виділено 2 основних і 6 другорядних циркулюючих метаболітів регорафенібу.

Висновок. При пероральному застосуванні середній час напіввиведення крові регорафенібу і його метаболіти М-2 за даними різних досліджень становить від 20 до 30 годин. Період напіввиведення метаболіту М-5 становить приблизно 60 годин (від 40 до 100 годин).

Лінійність / нелінійність. Системна експозиція регорафенібу в рівноважному стані збільшується пропорційно дозі при застосуванні доз до 60 мг і менш пропорційно при дозах понад 60 мг.

Стівар показаний для лікування дорослих пацієнтів з:

• метастатичний колоректальний рак (КРР), які попередньо отримували лікування або які не підходять для такого лікування, включаючи фторпіримідин, анти-VEGF і анти-EGFR терапію;
• неоперабельними або метастатичними гастроінтестінальнимі Стромальні пухлинами (ГІСП), прогресуючі на терапії іматинібом і сунітініб або в разі непереносимості такої терапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Лікування повинні проводити лікарі, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.

дозування

Рекомендована доза становить 160 мг регорафенібу (4 таблетки по 40 мг), які застосовують 1 раз на день протягом 3 тижнів з наступною перервою в лікуванні тривалістю 1 тиждень. Зазначений 4-тижневий період вважається курсом лікування.

У разі пропуску прийому дози, її слід прийняти відразу, як тільки пацієнт згадає про це. Пацієнту не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня, щоб компенсувати пропущену дозу. У разі блювоти після застосування регорафенібу пацієнт не повинен вживати додаткових таблетки. Рекомендовано продовжувати лікування, поки зберігається клінічна користь від застосування препарату або поки не виникнуть явища клінічно неприйнятною токсичності (див. Розділ «Особливості застосування»).

корекція дози

Залежно від індивідуальної переносимості, може знадобитися тимчасове переривання терапії та / або зменшення дози. Зміна дози потрібно здійснювати поступово, на 40 мг (1 таблетка).

Мінімальна рекомендована добова доза становить 80 мг. Максимальна добова доза - 160 мг.

Спосіб застосування

Препарат Стівар призначений для перорального застосування.

Препарат застосовують в один і той же час кожен день. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, після прийому легкої їжі, що містить менше 30% жирів. Прикладом легкої (нежирної) їжі є одна порція пластівців (близько 30 г), 1 склянка знежиреного молока, 1 тост з джемом, 1 стакан яблучного соку, 1 чашка кави або чаю.

Найвища доза Стівар, яку вивчали в клінічних умовах, становила 220 мг в день. На тлі цієї дози частіше відзначали такі побічні реакції, як шкірні реакції, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість у роті, зниження апетиту, артеріальна гіпертензія і стомлюваність.

Специфічний антидот препарату Стівар відсутня. При підозрі на передозування необхідно негайно припинити застосування препарату Стівар почати симптоматичне лікування і ретельно контролювати стан пацієнта до його стабілізації.

Загальний профіль безпеки препарату Стівар базується на даних про більш ніж 1200 пацієнтів, які отримали лікування в ході клінічних досліджень, включаючи дані плацебо-контрольованих досліджень фази III щодо участі 500 пацієнтів з метастатичним колоректальний рак (КРР) і 132 пацієнтів з гастроинтестинальной стромальних пухлинами (ГІСП).

Профіль безпеки регорафенібу в ході цих досліджень був порівнянний з результатами безпеки ІІІ В фази, проведеної за участю 2872 пацієнтів з метастатичним колоректальний рак, у яких хвороба прогресувала після застосування стандартної терапії.

Найбільш важкими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували препарат Стівар, є важкі ураження печінки, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту.

Побічними реакціями, найчастіше (≥30%) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Стівар, є астенія / втома; ДПС; діарея зниження апетиту / кількості їжі, приймає пацієнт; артеріальна гіпертензія; дисфония і інфекції.

Побічні реакції, відмічені в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар, наведені в Таблиці 5. Вони розподілені по системам органів. Для опису певної реакції і пов'язаних станів використано найбільш підходящий термін MedDRA.

Побічні реакції на препарат згруповані за частотою їх виникнення. Виділяють наступні категорії: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); рідкісні (≥1 / 1000 до <1/100) і рідкі (≥1 / 10000 до <1/1000).

В рамках кожної групи побічні ефекти наведені в порядку зменшення тяжкості.

Побічні реакції, відмічені в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані, що регорафеніб може мати шкідливий вплив на плід. Жінки репродуктивного віку і чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування і 8 тижнів після завершення курсу лікування.

Вагітність. Немає даних щодо застосування препарату Стівар вагітним жінкам. У разі застосування вагітною жінкою регорафеніб може шкідливо впливати на плід. В ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивної токсичності (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). Препарат Стівар не слід застосовувати під час вагітності, крім випадків крайньої необхідності після ретельної оцінки співвідношення користь для матері / ризик для плода.

Лактація. Невідомо, чи потрапляє регорафеніб або його метаболіти в грудне молоко. Встановлено, що регорафеніб і його метаболіти потрапляють у молоко тварин. Не можна виключати ризик для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Регорафеніб може порушувати зростання і розвиток немовляти (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). Під час лікування Стівар необхідно припинити грудне вигодовування.

Фертильність. Даних щодо впливу препарату Стівар на фертильність людини немає. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що регорафеніб може негативно вплинути на фертильність у чоловіків і жінок.

Діти

Препарат Стівар не застосовувався в педіатрії за показаннями на метастатичний колоректальний рак.

Безпека і ефективність регорафенібу для пацієнтів у віці до 18 років при застосуванні за показаннями гастроінтестинальні стромальні пухлини (ГІСП) не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не було проведено досліджень по здатності препарату Стівар впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Якщо під час лікування Стівар у пацієнтів відзначаються симптоми, порушують їх здатність концентрувати увагу і негативно впливають на швидкість реакції, до зникнення симптомів рекомендується уникати керування автотранспортом або механізмами.

Інгібітори CYРЗА4 і UGT1A9 / індуктори CYРЗА4

За даними in vitro, регорафеніб метаболізується цитохромом CYРЗА4 і уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази UGT 1A9.

При застосуванні кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) - потужного інгібітора CYP3A4 - разом з одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 5-ту добу) спостерігалося підвищення середньої експозиції (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження середньої експозиції активних метаболітів, М 2 (N-оксид) і М-5 (N-оксид і N-десметил), майже на 90%. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів активності CYP3A4 (кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телітроміцин і вориконазол), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу і його метаболітів не вивчено.

Під час лікування регорафенібом слід уникати спільного застосування сильнодіючих інгібіторів UGT1A9 (мефенамінова кислота, дифлюнізал і Ніфлумовая кислота), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу і його метаболітів не досліджені.

Застосування рифампіцину (600 мг протягом 9 днів), потужного індуктора CYP3A4, з одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 7-у добу) призводило до зменшення AUC регорафенібу приблизно на 50%, підвищення середньої експозиції активногометаболіту М-5 в 3-4 рази без змін експозиції активногометаболіту М-2. Інші потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і препарати звіробою) також можуть посилювати метаболізм регорафенібу. Необхідно уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх лікарських засобів з мінімальним потенціалом до індукції CYP3A4 або без такого потенціалу.

Субстрати UGT1A1 і UGT1A9

Дані in vitro свідчать, що регорафеніб і його активний метаболіт М-2 пригнічують глюкуронування, що здійснюється за допомогою UGT1A1 і UGT1A9, тоді як М-9 пригнічує тільки UGT1A1 в концентраціях, отримують в умовах in vivo в рівноважному стані. При застосуванні регорафенібу з 5-денним інтервалом до призначення іринотекану відзначалося підвищення показника AUC майже на 44% для SN-38 - субстрату UGT1A1 і активного метаболіту іринотекану. Також спостерігалося підвищення AUC іринотекану приблизно на 28%. Це означає, що одночасне застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 і UGT1A9.

Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і Р-глікопротеїну

Застосування регорафенібу (160 мг протягом 14 днів) перед застосуванням разової дози розувастатину (5 мг), субстрату BCRР, призводило до підвищення експозиції (AUC) розувастатину в 3,8 рази, максимальної концентрації (C _max) в 4,6 рази. Це вказує на те, що одночасне застосування регорафенібу може підвищити концентрації в плазмі крові супутніх субстратів BCRР (наприклад метотрексату, флувастатина, аторвастатину). Тому рекомендується ретельно спостерігати за пацієнтами про симптоми підвищення експозиції субстратів BCRР.

Клінічні дані вказують на відсутність впливу регорафенібу на фармакокінетику дигоксину, тому його можна застосовувати одночасно з субстратами Р-глікопротеїну, такими як дігоксин, не чекаючи клінічно значущої взаємодії.

Інгібітори Р-глікопротеїну і BCRP / індуктори Р-глікопротеїну і BCRP

Дослідження in vitro свідчать, що активні метаболіти М-2 і М-5 є субстратами Р-глікопротеїну і BCRP. Інгібітори та індуктори BCRP і Р-глікопротеїну можуть порушувати експозицію М-2 і М-5. Клінічна значущість цих даних невідома (див. Розділ «Фармакокінетика»).

Ізоформ-селективні субстрати цитохрому

Дані in vitro вказують на те, що регорафеніб є конкурентним інгібітором цитохрому CYP2C8 (значення константи уповільнення швидкості виділення ензимів (К _і) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значення К _і 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значення К _і 5,2 мкмоль) в концентраціях, що досягаються в умовах in vivo в рівноважному стані (максимальна концентрація в плазмі крові - 8,1 мкмоль). Інгібіторна активність in vitro щодо CYP3A4 (значення К _і - 11,1 мкмоль) та CYP2C19 (значення К _і - 16,4 мкмоль) була менш вираженою.

Було проведено клінічне дослідження маркерного субстрату для оцінки впливу застосування регорафенібу в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) і CYP3A4 (мідазолам).

Фармакокінетичні дані вказують на те, що регорафеніб можна застосовувати одночасно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 і CYP2C19, не чекаючи клінічно значущих медикаментозної взаємодії (див. Також розділ «Особливості застосування»).

антибіотики

Профіль «концентрація - час» показує, що регорафеніб і його метаболіти можуть брати участь в ентерогепатичній циркуляції (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). Одночасне застосування неоміцину, антимікробної лікарського засобу, слабо абсорбується і застосовується для ерадикації шлунково-кишкової мікрофлори (може порушувати ентерогепатичну циркуляцію регорафенібу), не впливало на експозицію регорафенібу, але спостерігалося зниження приблизно на 80% експозиції активних метаболітів М-2 і М-5, що показали порівнянну фармакологічну активність in vitro та in vivo.

Клінічна значущість цієї взаємодії з неоміцином невідома, але її результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу. Фармакокінетичні взаємодії з іншими антибіотиками досліджувалися.

Секвестранти жовчних кислот

Регорафеніб, М-2 і М-5 достовірно беруть участь в ентерогепатичній циркуляції (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). Секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін і холестагель, можуть взаємодіяти з регорафенібом з утворенням нерозчинних комплексів, здатних впливати на абсорбцію (або реабсорбцію), що в підсумку може призвести до зниження експозиції. Клінічна значущість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.

Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці.

Після розтину зберігати флакон щільно закритим.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності - 3 роки.

Застосувати таблетки протягом 7 тижнів після першого відкриття флакона.