Стивар

Состав

действующее вещество: regorafenib;

1 таблетка содержит регорафенибу моногидрата 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафенибу)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171 ).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке).

Основные физико-химические свойства

Светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» - с другой стороны.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб - пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназы, в том числе киназ, участвующих в процессах ангиогенеза (VEGFR1, 2, 3, TIE2), онкогенеза опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF ^V600E ) и киназ в микроокружение опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенная и антипролиферативным свойствами. Кроме этого, регорафениб обнаружил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, которые проявляются в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo показали эффективность, подобную эффективности регорафенибу.

Фармакокинетика

Абсорбция. Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови на уровне около 2,5 мг / л достигается через 3-4 часа после приема разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Распределение. Профили отношение концентрация-время для регорафенибу и для основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, обусловленные энтеропеченочной циркуляцией. Связывание регорафенибу с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом BCRP.

Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.

Вывод. При пероральном применении среднее время полувыведения крови регорафенибу и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Линейность / нелинейность. Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Стивар показан для лечения взрослых пациентов с:

• метастатическим колоректальным раком (КРР), которые предварительно получали лечение или которые не подходят для такого лечения, включая фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
• неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), прогрессирующие на терапии иматинибом и сунитиниб или в случае непереносимости такой терапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

дозировка

Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафенибу (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в день в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделя. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приема дозы, ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафенибу пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендовано продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения препарата или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости, может потребоваться временное прерывание терапии и / или уменьшения дозы. Изменение дозы нужно осуществлять постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Минимальная рекомендованная суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза - 160 мг.

Способ применения

Препарат Стивар предназначен для перорального применения.

Препарат применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пищи есть одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Самая высокая доза Стивар, которую изучали в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот препарата Стивар отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение препарата Стивар начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Общий профиль безопасности препарата Стивар базируется на данных о более 1200 пациентов, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы III по участию 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР) и 132 пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (ГИСП ).

Профиль безопасности регорафенибу в ходе этих исследований был сопоставим с результатами безопасности ИИИ В фазы, проведенной с участием 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Стивар, есть тяжелые поражения печени, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта.

Побочными реакциями, чаще всего (≥30%) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Стивар, является астения / усталость; ГНС; диарея снижение аппетита / количества пищи, принимает пациент; артериальная гипертензия; дисфония и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар, приведены в Таблице 5. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использовано наиболее подходящий срок MedDRA.

Побочные реакции на препарат сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); редкие (≥1 / 1000 до <1/100) и редкие (≥1 / 10000 до <1/1000).

В рамках каждой группы побочные эффекты приведены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что регорафениб может оказывать вредное воздействие на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных по применению препарата Стивар беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафениб может вредно воздействовать на плод. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Препарат Стивар не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери / риск для плода.

Лактация. Неизвестно, попадает регорафениб или его метаболиты в грудное молоко. Установлено, что регорафениб и его метаболиты попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения Стивар необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данных о влиянии препарата Стивар на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин.

Дети

Препарат Стивар не применялся в педиатрии по показаниям метастатическим колоректальным раком.

Безопасность и эффективность регорафенибу для пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показаниям гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не было проведено исследований по способности препарата Стивар влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время лечения Стивар у пациентов отмечаются симптомы, нарушают их способность концентрировать внимание и негативно влияют на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Ингибиторы CYРЗА4 и UGT1A9 / индукторы CYРЗА4

По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYРЗА4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы UGT 1A9.

При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) - мощного ингибитора CYP3A4 - вместе с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафенибу примерно на 33% и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М 2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), почти на 90%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумова кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не исследованы.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафенибу примерно на 50%, повышение средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3-4 раза без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафенибу. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к ​​индукции CYP3A4 или без такого потенциала.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирования, что осуществляется с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, получают в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафенибу с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44% для SN-38 - субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдалось повышение AUC иринотекана примерно на 28%. Это означает, что одновременное применение регорафенибу может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина

Применение регорафенибу (160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатина (5 мг), субстрата BCRР, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатина в 3,8 раза, максимальной концентрации (C_max ) в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафенибу может повысить концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР (например метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами о симптомах повышения экспозиции субстратов BCRР.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафенибу на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, не дожидаясь клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP / индукторы Р-гликопротеина и BCRP

Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы BCRP и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохрома CYP2C8 (значение константы замедление скорости выделения энзимов (К_и) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение К_и 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение К_и 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови - 8,1 мкмоль). Ингибиторная активность in vitro относительно CYP3A4 (значение К_и - 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (значение К_и - 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата для оценки влияния применения регорафенибу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19, не дожидаясь клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. Также раздел «Особенности применения»).

антибиотики

Профиль «концентрация - время» показывает, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение неомицина, антимикробного лекарственного средства, слабо абсорбируется и применяется для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафенибу), не влияло на экспозицию регорафенибу, но наблюдалось снижение примерно на 80% экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5 , что показали сравнимую фармакологической активностью in vitro и in vivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но ее результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками исследовались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5 достоверно участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в итоге может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу.

Хранить при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке.

После вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности - 3 года.

Применить таблетки в течение 7 недель после вскрытия флакона.