Фармакодинаміка
Механізм дії
Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ містить два активні інгредієнти: тіотропій, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, та олодатерол, β2-адреноміметик тривалої дії.
Два активні інгредієнти мають додаткову бронходилатаційну активність через різний механізм дії. Оскільки вважається, що мускаринові рецептори переважають в центральних дихальних шляхах, а ß2-адренорецептори мають високий рівень експресії в периферичних дихальних шляхах, комбінація тіотропію та олодатеролу має забезпечувати оптимальну бронходилатаційну активність в усіх частинах легень.
Тіотропій
Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів М1-М5. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М3-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин. Оскільки тіотропій є бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.
Олодатерол
Олодатерол має високу спорідненість і селективність щодо β2-адренорецепторів людини.
Дослідження in vitro показали, що агоністична активність олодатеролу по відношенню до β2-адренорецепторів в 241 раз перевищує активність по відношенню до β1-адренорецепторів та в 2299 разів перевищує активність по відношенню до β3-адренорецепторів.
Олодатерол діє шляхом зв’язування та активації β2-адренорецепторів після місцевого введення шляхом інгаляції.
Активація β2-адренорецепторів в дихальних шляхах призводить до стимуляції внутрішньоклітинної аденілциклази, яка бере участь в синтезі циклічного 3,5-аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення рівня цАМФ викликає бронходилатацію, розслабляючи гладком’язові клітини в дихальних шляхах. Олодатерол є селективним агоністом β2-адренорецепторів тривалої дії, характеризується швидким початком дії і тривалим збереженням ефекту впродовж не менше 24 годин.
β-адренорецептори поділяються на 3 підвиди: β1-адренорецептори, які локалізовані в основному на гладких м’язах серця, β2-адренорецептори – на гладких м’язах дихальних шляхів та β3-адренорецептори, що містяться в жировій тканині. β2-агоністи спричиняють бронходилатацію. Незважаючи на те, що β2-адренорецептор є переважним адренергічним рецептором у гладких м’язах дихальних шляхів, він присутній також і на поверхні багатьох інших клітин, у тому числі в епітелії і ендотелії легень і серця. Точна функція β2-рецепторів в серці невідома, але їх присутність вказує на можливість впливу на серце навіть високоселективних β2-адреноміметиків.
Вплив на електрофізіологію серця
Тіотропій
Під час спеціалізованого дослідження QT за участю 53 здорових добровольців тіотропій в дозі 18 мкг та 54 мкг у вигляді порошку для інгаляцій (тобто в три рази вище терапевтичної дози) протягом 12 днів не спричинював значного подовження інтервалу QT на ЕКГ.
Олодатерол
Вплив олодатеролу на інтервал QT/QTc на ЕКГ оцінювався у 24 здорових добровольців обох статей в ході подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо- та активно (моксифлоксацин) контрольованого дослідження. Встановлено, що одноразове застосування олодатеролу в дозах 10, 20, 30 і 50 мкг призводило через 20 хвилин – 2 години до збільшення (в порівнянні з плацебо) інтервалу QT (в порівнянні з початковим значенням), який при підвищенні дози в середньому зростав з 1,6 мс (олодатерол в дозі 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозі 50 мкг), причому верхня межа двосторонніх 90 % довірчих інтервалів була менше 10 мс для всіх дозувань для індивідуально скоригованого QT (QTcI).
Вплив олодатеролу у дозі 5 мкг та 10 мкг на частоту серцевих скорочень (ЧСС) та серцевий ритм оцінювався за допомогою безперервного 24-годинного запису ЕКГ (Холтерівський моніторинг) у підгрупі з 772 пацієнтів в ході 48-тижневого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ. Не було виявлено тенденцій до зміни частоти ритму серця або частоти екстрасистол і їх типу залежно від величини дози препарату або від часу. Зміни екстрасистол від вихідного рівня до кінця лікування не вказують на достовірну різницю між олодатеролом 5 мкг, 10 мкг та плацебо.
Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ
У двох 52-тижневих рандомізованих, подвійних сліпих дослідженнях препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ брали участь 5162 пацієнти з ХОЗЛ. В узагальненому аналізі кількість пацієнтів зі змінами інтервалу QTcF з відкоригованим вихідним рівнем (корекція за формулою Fridericia), що становить >30 мсек через 40 хвилин після прийому дози на 85, 169 та 365 день, коливалась в межах 3,1%, 4,7% та 3,6% в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 4,1%, 4,4%, та 3,6% в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг і 3,4%, 2,3% та 4,6% в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг відповідно.
Клінічна ефективність та безпека
Програма клінічної розробки фази III для препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ включала три рандомізовані, подвійні сліпі дослідження:
- два повторних 52-тижневих дослідження у паралельних групах для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг (1029 пацієнтів отримували препарат Спіолто Респімат) [дослідження 1 та 2];
- одне 6-тижневе перехресне дослідження для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (139 пацієнтів отримували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ) [дослідження 3].
В ході цих досліджень препарати порівняння, тіотропій в дозі 5 мкг, олодатерол в дозі 5 мкг та плацебо, застосовувались через інгалятор РЕСПІМАТ.
Вплив на функцію легень
Під час 52-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, який застосовували один раз на добу, вранці, забезпечував чітке покращення показників функції легень через 5 хвилин після прийому першої дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (середнє покращення показника ОФВ1: 0,137 л в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 0,058 л в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг [p0,125 л в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг [p=0,16]).
В обох дослідженнях значне покращення спостерігалось реакції за показниками AUC0-3h ОФВ1 та мінімального ОФВ1 (мінімальний об’єм форсованого видиху за першу секунду) через 24 тижні (первині критерії оцінки ефективності для легеневої функції) в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг.
У пацієнтів з більшим ступенем зворотності на вихідному рівні в цілому спостерігалась краща бронходилатуюча реакція на препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, ніж у пацієнтів з меншим ступенем зворотності на вихідному рівні.
Бронходилатуючий вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг зберігався впродовж всього 52-тижневого періоду лікування. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ також покращував ПОШвид (пікова об’ємна швидкість видиху) вранці та ввечері, що визначалось по щоденним записам пацієнтів, порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг.
Під час 6-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ обумовив значно більшу реакцію ОФВ1 порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (p
Задишка
Через 24 тижні (дослідження 1 та 2) застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ у більшої кількості пацієнтів суттєво знизилась вираженість задишки порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг (54,9% порівняно з 50,6%, p=0,0546) та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг (54,9% порівняно з 48,2%, p=0,0026).
Застосування препарату невідкладної допомоги
Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, рідше використовували у денний і нічний час препарат невідкладної допомоги (сальбутамол) порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг (середня кількість випадків застосування денного препарату невідкладної допомоги в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ становить 0,76 випадку на добу порівняно з 0,97 випадку на добу в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та 0,87 випадку на добу в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг, p
Глобальна оцінка пацієнтами
Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, відчували більше покращення респіраторного статусу порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг, що вимірювалось за шкалою Глобальної оцінки пацієнтом (дослідження 1 та 2).
Загострення
Тіотропій в дозі 5 мкг раніше демонстрував клінічно значуще зниження ризику розвитку загострень ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ включені як додаткова кінцева точка під час проведення 52-тижневих основних досліджень (дослідження 1 та 2). У базі зведених даних відсоток пацієнтів, у яких спостерігався мінімум один випадок загострення ХОЗЛ помірного/тяжкого ступеня, становив 27,7% в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та 28,8% в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг (p=0,39). Для цих досліджень не був розроблений спеціальний дизайн для оцінки впливу методики лікування на перебіг загострення ХОЗЛ.
В ході однорічного рандомізованого подвійно сліпого клінічного випробування з активним контролем у паралельних групах (дослідження 9) порівнювали вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та тіотропію 5 мкг на загострення ХОЗЛ. Як супутнє лікування були дозволені всі респіраторні препарати, наприклад бета-агоністи швидкої дії, інгаляційні кортикостероїди та ксантини, але крім антихолінергиків, бета-агоністів тривалої дії та їхніх комбінацій. Первинною кінцевою точкою була річна частота загострень ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня (3939 пацієнтів отримували СПІОЛТО РЕСПІМАТ та 3941 пацієнт отримував тіотропій 5 мкг).
Більшість пацієнтів становили чоловіки (71,4%) європеоїдної раси (79,3%). Середній вік становив 66,4 року, середній ОФВ1 після бронходилатації – 1,187 л (СВ0,381) та 29,4% пацієнтів мали клінічно важливі серцево-судинні захворювання в анамнезі.
Загострення ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня визначались як «комплекс явищ/симптомів з боку нижніх дихальних шляхів (підвищення частоти або виникнення), пов'язаних з основним ХОЗЛ, тривалістю три дні або більше, що вимагає призначення антибіотиків та/або системних стероїдів, та/або госпіталізації».
Лікування препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ обумовило зниження річної частоти загострень ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня на 7% у порівнянні з тіотропієм 5 мкг (відношення ризиків (ВР) 0,93, 99% довірчий інтервал (ДІ), 0,85–1,02, р = 0,0498). Дослідження не досягало р
Якість життя, обумовлена станом здоров’я
Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ показав покращення якості життя, обумовленої станом здоров’я, за шкалою респіраторного опитувальника лікарні святого Георгія (РОЛСГ). Через 24 тижні (дослідження 1 та 2) спостерігалось статистично значуще покращення середнього сумарного бала за РОЛСГ в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг; покращення спостерігалось за всіма показниками РОЛСГ. У більшість пацієнтів, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, спостерігалося клінічно значуще покращення сумарного бала за РОЛСГ (МКВВ (мінімальна клінічно важлива відмінність), визначене як зниження мінімум на 4 пункти від вихідного рівня порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг (57,5% порівняно з 48,7%, p=0,0001) та олодатерол в дозі 5 мкг (57,5% порівняно з 44,8%, p
У двох додаткових 12-тижневих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях (дослідження 7 та 8) сумарний бал за РОЛСГ через 12 тижнів також був включений як первинна кінцева точка для оцінки якості життя, обумовленої станом здоров’я.
Ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та фізична витривалість
Вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ на ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та максимальну фізичну витривалість досліджувався під час трьох рандомізованих, подвійних сліпих досліджень у пацієнтів з ХОЗЛ [дослідження 4, 5 та 6].
Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив ємність вдиху в стані спокою через дві години після прийому дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (0,114 л, p0,088 л, p=0,0005; дослідження 5), олодатеролом в дозі 5 мкг (0,119 л, p0,080 л, p=0,0015; дослідження 5) та плацебо (0,244 л, p0,265 л, p
Під час досліджень 4, 5 та 6 препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив час витривалості при фізичних навантаженнях порівняно з плацебо через 6 тижнів (покращення на 20,9%, p дослідженнях 4 та 5 відповідно) та 12 тижнів (покращення на 13,8%, p=0,021; дослідження 6).
Діти
Ефективність та безпека препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) у дітей не встановлювалися.
Фармакокінетика
При застосуванні тіотропію та олодатеролу в комбінації у формі для інгаляцій фармакокінетичні параметри обох компонентів були аналогічні тим, що спостерігались під час прийому кожного активного компонента окремо.
Тіотропій та олодатерол демонструють лінійну фармакокінетику в терапевтичному діапазоні. Після повторних інгаляціях препарату один раз на добу рівноважний стан тіотропію досягається на 7-ий день. Рівноважний стан олодатеролу досягається через 8 днів при інгаляціях один раз на добу, а ступінь впливу збільшувався в порівнянні із застосуванням разової дози в 1,8 рази.
Абсорбція
Тіотропій. При інгаляції здоровими добровольцями молодого віку дані щодо виведення з сечею демонструють, що приблизно 33% дози інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ потрапляє в системний кровообіг. Пероральні розчини тіотропію броміду характеризуються абсолютною біодоступністю в межах 2-3%. Концентрація тіотропію в плазмі крові досягає максимального рівня через 5-7 хвилин після інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ.
Олодатерол. У здорових добровольців після інгаляції препарату абсолютна біодоступність олодатеролу складала близько 30%, тоді як абсолютна біодоступність олодатеролу після застосування препарату внутрішньо у вигляді розчину була нижче 1%. Концентрація олодатеролу в плазмі крові досягає максимального рівня зазвичай впродовж 10-20 хвилин після інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ.
Розподіл
Тіотропій на 72% зв'язується з білками плазми та характеризується об'ємом розподілу 32 л/кг. Дослідження на щурах продемонстрували, що тіотропій не проникає через гематоенцефалічний бар'єр в значній мірі.
Олодатерол приблизно на 60% зв'язується з білками плазми та характеризується об'ємом розподілу 1110 л. Олодатерол є субстратом для P-gp, переносників накопичення OAT1, OAT3 та OCT1. Олодатерол не є субстратом для таких переносників накопичення: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 та OCT3.
Біотрансформація
Тіотропій. Ступінь біотрансформації малий. Це підтверджується виведенням з сечею 74% препарату в незміненому стані після внутрішньовенної дози. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту та кислоти (N-метилскопін, дитієнілгліколева кислота відповідно), які не зв’язуються з мускариновими рецепторами. Далі за дослідженнями in vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах людини тіотропій (
Олодатерол значною мірою метаболізується шляхом безпосередньої глюкуронізації і О-деметилювання метоксильованої частини молекули з подальшою кон'югацією. З шести ідентифікованих метаболітів з β2-рецепторами зв'язується тільки одна некон'югована деметильована похідна. Проте, цей метаболіт не виявлявся в плазмі після тривалого інгаляційного застосування препарату в рекомендованій терапевтичній дозі або в дозах, що перевищували терапевтичну в 4 рази. В О-деметилюванні олодатеролу беруть участь цитохром Р450 ізоензими CYP2C9 і CYP2C8 та (у незначній мірі) CYP3A4, тоді як в утворенні глюкуронідів олодатеролу беруть участь ізоформи уридиндифосфатглікозил трансферази, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 і 1А9.
Виведення
Тіотропій. Загальний кліренс тіотропію у здорових добровольців становить 880 мл/хв. При внутрішньовенному введенні тіотропій здебільшого виводиться в незміненому вигляді з сечею (74%). Після інгаляції пацієнтами з ХОЗЛ в рівноважному стані виділення з сечею становить 18,6% дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активне виділення в сечу. Ефективний період напіввиведення тіотропію після інгаляції пацієнтами з ХОЗЛ варіював від 27 до 45 годин.
Олодатерол. Загальний кліренс олодатеролу у здорових добровольців становить 872 мл/хв, а нирковий кліренс – 173 мл/хв. Після внутрішньовенного введення [l4C]-міченого олодатеролу 38% радіоактивної дози було відновлено в сечі та 53% у калі. Кількість незміненого олодатеролу, відновленого в сечі після внутрішньовенного введення, становила 19%. Після перорального введення тільки 9% радіоактивної дози (0,7% незміненого олодатеролу) було відновлено в сечі, тоді як основна частина була відновлена у калі (84%). Більше 90% дози препарату виводилося після внутрішньовенного введення впродовж 5 днів і після прийому внутрішньо – впродовж 6 днів. Після інгаляційного застосування препарату екскреція незміненого олодатеролу з сечею упродовж інтервалу дозування складала у здорових добровольців 5-7% від величини дози. Концентрації олодатеролу в плазмі крові після інгаляції знижуються багатофазно; термінальний період напіввиведення становить приблизно 45 годин.
Особливі популяції
Тіотропій. Як очікується для всіх препаратів, що виводяться здебільшого нирками, літній вік пацієнта асоціювався зі зниженням ниркового кліренсу тіотропію з 347 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ віком 0‑6,ss або Cmax,ss.
Олодатерол. Фармакокінетичний мета-аналіз з використанням даних, отриманих під час 2 контрольованих клінічних досліджень за участю 405 пацієнтів з ХОЗЛ та 296 пацієнтів з астмою, показав, що корекція дози залежно від віку, статі та маси тіла пацієнта не потрібна, з огляду на системний вплив олодатеролу.
Раса
Олодатерол. Порівняння фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях, виявило тенденцію до більш високої системної дії олодатеролу у пацієнтів японської національності та інших представників монголоїдної раси в порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси.
У клінічних дослідженнях олодатеролу, що застосовувався в дозах, які перевищували рекомендовану терапевтичну дозу в 2 рази, протягом більше одного року, у пацієнтів європеоїдної і монголоїдної раси жодних застережень відносно безпеки встановлено не було.
Ниркова недостатність
Тіотропій. Після інгаляцій тіотропію один раз на добу до отримання стану рівноваги у пацієнтів з ХОЗЛ з легким порушенням функції нирок (CLCR 50-80 мл/хв) спостерігалось незначне збільшення AUC0‑6,ss (збільшення від 1,8 до 30%) та аналогічне Cmax,ss порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CLcr >80 мл/хв). У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (CLCR 0-4h на 82% та значення Cmax на 52%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, що підтверджувалося результатами спостережень після інгаляцій сухого порошку.
Олодатерол. Клінічно релевантного збільшення системного впливу у пацієнтів з порушенням функції нирок не спостерігалось.
Печінкова недостатність
Тіотропій: Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій виводиться переважно нирками (74% у здорових молодих добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру на фармакологічно неактивні продукти.
Олодатерол. Підтверджень різниці у виведенні олодатеролу (а також у зв’язуванні білків) між пацієнтами з легким або помірним порушенням функції печінки та здоровими добровольцями не було. Дослідження за участю пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не проводились.
