Розуста

Склад:

• діюча речовина: rosuvastatine;
• 1 таблетка містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг
• допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, кросповідон, магнію стеарат
• оболонка таблетки: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, хіноліновий жовтий (Е 104).

Лікарська форма:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 7 таблеток, вкритих плівкою оболонкою, в блістері, по 4 блістери в картонній пачці)

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 5 мг круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «5» з одного боку і «15» - з іншого;
• таблетки по 10 мг круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «10» з одного боку і «15» - з іншого;
• таблетки по 20 мг круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «20» з одного боку і «15» - з іншого;
• таблетки по 40 мг круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «40» з одного боку і «15» - з іншого.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, в свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

фармакодинамічні ефекти

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину і тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ,

ХС ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-I (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ / ХС-ЛПВЩ, загальний ХС / ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ / ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ / АпоА -І .

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та після цього постійно триває.

Фармакокінетика

Всмоктування і розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається через 5:00 після прийому всередину. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Обсяг його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 і CYP2D6 меншій мірі беруть участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил і лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на

50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

висновок

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбованими розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л / год (коефіцієнт варіації - 21,7%). Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік і стать

Відсутня клінічно значущий вплив віку і статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

етнічні групи

Повідомлялося про збільшення AUC (площа під кривою «концентрація-час») і C max приблизно удвічі у хворих монголоїдної раси, що проживають в Азії, в порівнянні з відповідними показниками європейців, які проживають в Європі та Азії. Не виявлено впливу генетичних факторів і факторів навколишнього середовища на відмінності у фармакокінетиці. Не виявлено клінічно значущих відмінностей фармакокінетики у представників європеоїдної і негроїдної рас.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу в плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі в 3 рази вище, а концентрація N-дисметилу в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-Пью спостерігалось подовження періоду напіввиведення мінімум удвічі. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-Пью відсутній.

генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками OATP1B1 і BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) і / або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 с. 521СС і АВСG2 с.421АА пов'язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 і 2,4 рази в порівнянні з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям старше 10 років з первинною гіперхолестеринемією (типу Па, в тому числі з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаної дислипидемией (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, на додаток до корекції інших факторів ризику.

Розуста протипоказана:

• пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин препарату
• пацієнтам з активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироватковихтрансаміназ невідомої етіології і будь-якими підвищеннями трансаміназ в сироватці крові, втричі перевищують верхню межу норми (ВМН)
• пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• пацієнтам з міопатією;
• пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
• в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не використовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії / рабдоміолізу.

До факторів такого ризику відносяться:

• помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
• гіпотиреоз
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичність на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові
• приналежність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і під час лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих посібників.

Препарат Розуста можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину у кожного окремого пацієнта і ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку побічних реакцій. При необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні. З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, остаточно титрувати дозу до 40 мг варто тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих з сімейною гіперхолестеринемією) , у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які будуть перебувати під регулярним наглядом. На початку прийому препарату в дозі 40 мг рекомендований нагляд фахівців.

Запобігання порушень з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували в дозі 20 мг на добу.

Пацієнти похилого віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці> 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози в силу віку не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Розуста пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано в будь-яких дозах.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з порушеннями печінки, оцінювалися в 7 або менше балів за шкалою Чайлд-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак в осіб з порушеннями в 8 і 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю системна експозиція росла. У таких пацієнтів доцільна оцінка функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, відсутня. Розуста протипоказана хворим з активними захворюваннями печінки.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам з відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу дозу препарату Розуста.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів.

Одночасне застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 і BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні Розусти з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад циклоспорином і певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавиром, лопінавіру і / або тіпранавіром. По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів і, в разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Розуста. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів з Розустою уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь і ризик від супутнього застосування і відповідним чином відкоригувати дозу Розуста .

Діти

Застосування препарату у дітей повинен проводити тільки фахівець.

Застосовують дітям і підліткам у віці від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку II і вище Таннером і дівчата, в яких менструації почалися менше року тому).

Початкова добова доза для дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 мг до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування і переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій по лікуванню дітей. Перед початком терапії розувастатином дітям і підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти повинні дотримуватися і під час лікування. Безпека і ефективність лікарського засобу в дозах понад 20 мг в цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не призначають дітям.

Діти до 10 років

Досвід лікування дітей у віці до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (у віці від 8 до 10 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Розуста не рекомендується застосовувати дітям до 10 років.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Небажані явища, відзначаються при застосуванні Розусти, зазвичай легкі та тимчасові.

У наведеній нижче таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень і великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою і системно-органними класами (СОК).

За частотою побічні реакції розподілені наступним чином: часто (≥1 / 100 і <1/10), нечасті (≥1 / 1000 і <1/100), рідкісні (≥1 / 10000 та <1/1000), дуже рідко ( <1/10 000), невідомою частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, дуже рідко -полінейропатія, втрата пам'яті; частота невідома - периферична невропатія, розлади сну (в тому числі безсоння і нічні кошмари).

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - запор, нудота, біль в животі; рідко - панкреатит частота невідома діарея.

З боку травної системи: дуже рідко - жовтяниця, гепатит рідко - підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - свербіж, висип, кропив'янка частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у м'язах; рідко - міопатія (в тому числі міозит) і рабдоміоліз; дуже рідко - артралгія частота невідома - порушення з боку сухожиль, іноді ускладнені розривами, імуноопосредованная некротизирующая міопатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома - кашель, задишка.

Психічні розлади: частота невідома - депресія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко - гематурія.

Загальні порушення і стан місця введення: часто - астенія частота невідома -набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко - гінекомастія.

З боку ендокринної системи: часто - цукровий діабет (частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль / л, індекс маси тіла> 30 кг / м 2, підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі. Згідно з результатами дослідження JUPITER насамперед у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету).

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовують Розусту, спостерігаються випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка в сечі від відсутності або слідів до «++» або більш зареєстровані в <1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг і 20 мг, і приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення кількості білка в сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. На сьогоднішній день не виявлено причинного зв'язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігається у пацієнтів, які застосовують Розусту, але її частота низька.

Вплив на кістково-м'язову систему

З боку кістково-м'язової системи, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), зрідка рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігаються при застосуванні будь-яких доз Розусти, особливо при застосуванні доз> 20 мг. Про рідкісних випадках рабдоміолізу, іноді були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, що приймають розувастатин, спостерігаетья дозозалежне збільшення рівнів КФК (КФК) у більшості випадків явище слабким, асимптомно і тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 разів від верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, зазначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптомно і тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівня HbA1c.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні ефекти:

Розлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому застосуванні.

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок і печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більше при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні явища:

• депресія
• порушення сну, в тому числі безсоння і нічні кошмари;
• розлади статевої функції;
• окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо в разі тривалої терапії;
• захворювання сухожиль, іноді ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, важких порушень з боку нирок і печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

інші ефекти

В ході досліджень препарат не показав шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатином, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

Діти у віці від 10 до 17 років

Профіль безпеки Розусти у дітей і дорослих подібний, хоча у дітей після вправ або значних фізичних навантажень частіше відзначають підвищення КФК> 10 × ВМН і м'язові симптоми, згодом проходять без переривання лікування. Однак і для дітей, і для дорослих обережності при застосуванні Розусти однакові.

Вплив на нирки

Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок в постмаркетингових дослідженнях вище при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, що приймають препарат в дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетні м'язи

З боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів, які приймали Розусту в будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетіміба в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов'язаного із застосуванням Розусти, в постмаркетинговомуу періоді була вище при дозі 40 мг. Є повідомлення про поодинокі випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії, клінічно проявляється стійкою проксізмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової КФК, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У цьому випадку може виникнути потреба у додаткових нейром'язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Рівень КФК

Рівень КФК (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КК більш ніж в 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Розусту, як і інші інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії / рабдоміолізу. До факторів такого ризику відносяться:

• порушення функції нирок
• гіпотиреоз
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м'язів;
• наявність в анамнезі міотоксичність на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• вік> 70 років;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівня препарату в плазмі;
• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов'язаний з лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище верхньої межі норми), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м'язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівень КФК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівень КФК значно підвищені (> 5 х разів вище верхньої межі норми) або якщо симптоми з боку м'язів важкі та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо рівень КФК ≤ 5 х ВМН). У разі зникнення симптомів і нормалізації рівня КФК можна відновити терапію препаратом Розуста або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази в найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівень КФК у безсимптомні пацієнтів не потрібно. Дуже рідко повідомлялося про випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів і підвищення рівня КФК в сироватці крові, зберігається навіть після скасування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на кісткову мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Розусту і супутні препарати. Однак підвищення частоти миозита і міопатії зазначалося у пацієнтів, що приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фиброевой кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідні антибіотики. Гемфиброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Розусту в поєднанні з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Розуста в поєднанні з фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати в порівнянні з потенційними ризиками, пов'язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів.

Розусту не слід застосовувати пацієнтам з гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатії або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких, як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розусту слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем і / або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується проводити біохімічні показники функції печінки перед початком лікування і через 3 місяці по тому. Застосування препарату Розуста слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ в сироватці більш ніж у три рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) в післяреєстраційному період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, обумовленої гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Розуста.

У післяреєстраційному період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальних випадки печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування препаратом Розуста розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою і / або гіпербілірубінемією або жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не відновлює лікування Розуста.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі в порівнянні з європейцями. Для таких пацієнтів необхідна корекція дози препарату Розуста. Для пацієнтів азіатської раси початкова доза Розусти повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі була помічена в азіатських пацієнтів. Слід взяти до уваги зрослу системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб брали розувастатин супутнє з різними інгібіторами протеази в поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Розуста у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові на початку терапії і при підвищенні дози Розусти у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Розусти не скориговані.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактози мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиційна хвороба легенів

При застосуванні деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель і загальне погіршення стану (втомлюваність, зниження маси тіла і лихоманка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легенів застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та в деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть викликати гіперглікемію такого рівня, при якому необхідно належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнти групи ризику (рівень глюкози натще

5,6-6,0 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м 2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль за національними посібниками.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету склала 2,8% в групі прийому розувастатину та 2,3% - в групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль / л.

Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c і рівня глюкози в сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, перш за все у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Діти

Оцінка лінійного росту (зростання), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) і вторинних характеристик статевого дозрівання по Таннером у віці від 10 до 17 років, які брали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування ніякого впливу на зростання, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було. Досвід клінічних досліджень застосування препарату у дітей і підлікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (> 1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

Як повідомлялося, в клінічному дослідженні у дітей і підлітків, які брали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК> 10 разів вище ВНМ і симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Безпека застосування розувастатину в період вагітності та годування груддю не вивчалась.

Препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку під час прийому Розусти повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плоду, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє в грудне молоко і враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які мають потребу в лікуванні препаратом Розуста, слід рекомендувати утриматися від годування грудьми. Даних про проникнення препарату в грудне молоко у людини немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень з визначення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводились. Однак з огляду на фармакодинамические властивості малоймовірно, що Розуста впливати на таку здатність. При керуванні автотранспортом або іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення під час лікування.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 і ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Розуста з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

циклоспорин

В період спільного застосування препарату Розуста і циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно в 7 разів вище, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців. Розуста протипоказана пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин.

Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину. Наприклад, в дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC і C max розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розуста і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливо після ретельного обмірковування корекції дози препарату Розуста, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину.

Гемфиброзил і інші ліпідосніжающіе кошти

Одночасне застосування препарату Розуста і гемфиброзила призводило до зростання AUC і C max розувастатину в 2 рази.

Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфиброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідосніжающіе дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть викликати розвиток міопатії, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів. Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетіміб

Одночасне застосування препарату Розуста в дозі 10 мг і езетіміба 10 мг пацієнтам з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розуста і езетіміба, що може привести до небажаних явищ.

антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Розуста з суспензії антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2:00 після препарату Розуста. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалось.

еритроміцин

Одночасне застосування препарату Розуста і еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C max - на 30%. Ця взаємодія може бути викликана посиленою перистальтикою кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro і in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує та не стимулює ізоферменти Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого 450, не очікується. Чи не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 і CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Розуста з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Розуста потрібно скорегувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розусти слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розуста слід скорегувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розусти складе 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 рази), при застосуванні з комбінацією ритонавір / атазанавір - 10 мг (збільшення в 3,1 рази), при одночасному застосуванні з циклоспорином - 5 мг (збільшення в 7,1 рази).

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку убування величини) з опублікованих даних клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації і окремо. Дані, представлені у вигляді% зміни, являють собою% різницю у ставленні показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення - ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату Розуста, в таблиці представлені найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Розуста або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший антикоагулянтів кумаринового), можливо підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Відміни препарату Розуста або зменшення його дози може привести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Оральні контрацептиви / гормонозаместительной терапії (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Розуста і пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрела на 26% і 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Розусту і ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Лопінавір / ритонавір

У фармакологічному дослідженні одночасне застосування Розусти та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг) у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC (0-24) і С m ах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Розустою і іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомо.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

Термін придатності - 4 роки.