Нугрел

Склад:

• діюча речовина: 1 таблетка містить клопідогрелю бисульфата, еквівалентно клопідогрелу 75 мг;
• допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, олія рицинова гідрогенізована, поліетиленгліколь, кремнію діоксид колоїдний, тальк, кросповідон, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь, заліза оксид червоний (Е172).

Лікарська форма:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 10 таблеток в блістері, по 3 блістери в картонній коробці)

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі.

Фармакодинаміка

Клопідогрел належить до групи антитромботичних засобів. Клопідогрел селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита і активацію комплексу GP IIb / IIІа під дією АДФ, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Клопідогрел також інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими факторами. Клопідогрел необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцитів. Як наслідок, тромбоцити, що вступили з ним у взаємодію, виявляються пошкодженими (нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості утворення нових тромбоцитів).

При застосуванні препарату повторними дозами по 75 мг на добу спостерігається значне гальмування агрегації тромбоцитів з першого дня застосування. Інгібуючий ефект агрегації тромбоцитів посилюється і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому в середньому рівень придушення агрегації під дією добової дози 75 мг був від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика

Після прийому повторних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі крові незміненого клопідогрелю приблизно

2,2-2,5 мг/мл після одноразової дози 75 мг перорально досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому.

На основі метаболітів клопідогрелю що виводяться із сечею, можна стверджувати, що всмоктування становить не менше 50%.

Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт - карбоксильна похідна є неактивним, становить 85% сполуки, що циркулює в плазмі крові.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт, Тріольний похідна, утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель і гідролізу. Ступінь окислення регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому P450 2В6 і ЗА4, рідше 1А2 і 1С19. Активний тіольний метаболіт швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Клопідогрел та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються in vitro з білками плазми крові (98% і 94% відповідно). Даний зв'язок залишається ненасиченим in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Майже 50% препарату виділяється з сечею, 46% - з калом протягом 120 годин після введення. Період напіввиведення основного циркулюючого метаболіту становить 8:00 після одноразового і повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг клопідогрелю на добу виявилися нижчими у пацієнтів з важким захворюванням нирок (кліренс креатиніну

5 до 15 мл/хв) порівняно з хворими, у яких кліренс креатиніну 30-60 мл/хв, і здоровими добровольцями. При цьому інгібуючий ефект щодо АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок виявився зниженим (25%) у порівнянні з таким же ефектом у здорових добровольців, час кровотечі був такий, що і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу .

Печінкова недостатність.

Після регулярного прийому 75 мг клопілогрелю на добу протягом 10 днів пацієнтам з тяжкою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким же, як і у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність.

Поширеність алелей СYР2С19, які викликають проміжну і слабку метаболічну активність СYР2С19, відрізняється в залежності від расової / етнічної приналежності. Існують обмежені дані по пацієнтів монголоїдної раси, які дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього СYР з точки зору клінічних результатів.

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або в яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбозом судин нижніх кінцівок );
• у хворих з гострим коронарним синдромом:
• з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST ( нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК)
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних і тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрел в комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, в яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч для профілактики атеротромботичних і тромбоемболічних подій, в тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Важка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Дорослі та пацієнти похилого віку. Препарат призначати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати в дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих у віці від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопидогрел застосовувати в одноразовій дозі 75 мг. Разом з клопідогрелем слід почати та продовжувати застосування АСК (в дозі 75-100 мг на добу).

У разі пропуску дози:

• якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, пройшло менше 12.00: пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо пройшло більше 12:00, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу в звичайний час але не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений.

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Діти

Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних про ефективність препарату.

Передозування клопідогрелю може призвести до збільшення часу кровотечі та подальших ускладнень. При виявленні кровотечі слід застосовувати відповідне симптоматичне лікування.

Специфічного антидоту немає. Якщо необхідна швидка корекція подовженого часу кровотечі - рекомендується переливання тромбоцитарної маси.

Кровотеча була поширеною побічною реакцією (найчастіше вона виникала в перший місяць лікування).

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, придбана гемофілія.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресних гіперчутливість між тіенопірідінов (таких як тиклопідин, прасугрель).

З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості, депресія, стомлюваність.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках - з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення, зміна смаку.

З боку органів зору: кровотеча в область ока (кон'юнктиви, очкова, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту: вертиго.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: носова кровотеча, кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, задишка, риніт, бронхіт, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль в животі, диспепсія Виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальний крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку травної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки, гіперхолестеронемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірні крововиливи, висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, набряк, еритематозний висип, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами (DRESS синдром), екзема, плоский лишай.

З боку судинної системи: гематома, важкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія, гіпертензія.

З боку кістково-м'язової системи, сполучної і кісткової тканини: кістковомьязові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія, біль у спині, біль у грудях.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові, інфекція сечовивідних шляхів.

Загальний стан і реакції у місці введення: кровотечі в місці ін'єкції, лихоманка.

Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Інше: випадкові пошкодження, грипоподібні симптоми.

Кровотеча і гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb / IIІа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 . Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі.

У разі планового хірургічного втручання, тимчасово не вимагає застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (в т.ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкового і внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітична анемія з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, що може призводити до летального результату, і тому вимагає негайного лікування, в тому числі та проведення плазмаферезу.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарних ефект. Зараз існують тести, що дозволяють виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP2C19.

Алергічні перехресні взаємодії. Пацієнтів слід перевірити на предмет наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тіенопірідінов (таких як тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресних алергію між тіенопірідінов.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Нугрел містить масло касторове гідрогенізована, що може привести розлади шлунка і діарею.

Особливі застереження з видалення залишків і відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати вагітним жінкам (запобіжні заходи).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи виводиться клопидогрел в грудне молоко. В експериментальних дослідженнях було показано, що він виводиться в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Діти

Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних про ефективність препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Пероральніантикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (МНС) у пацієнтів, які протягом тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю і варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежної впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb, / IIІа. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb, / IIІа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює ингибиторной дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, клопідогрель і АСК спільно застосовували до 1 року.

Гепарин. Клопідогрел не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібріноспеціфічності або фібрінонеспеціфічніх тромболітичні агентів і гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін і хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол в дозі 80 мг 1 раз на добу, при одночасному застосуванні з клопідогрелем або в межах 12:00 між прийомами цих препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту в крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступати та езомепразол.

За результатами обсерваційного і клінічного випробувань отримані суперечливі дані про клінічні наслідків цих фармакокінетичних (ФК) і фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. В якості запобіжного заходу не слід одночасно з Клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол.

Менш виражене зниження концентрації метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразола.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) і на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% і 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю і пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що зменшують вироблення кислоти в шлунку, такі як, наприклад, Н 2 блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарні активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом і естрогеном.

Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, зазвичай призначають хворим атеротромбозом, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb / IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.