Нормег

склад:

• діюча речовина: леветірацетам;
• 1 таблетка містить леветірацетама 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини:

• таблетки по 250 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцеллюлозу, кислоту сорбінову), індиго алюмініум Лейк (Е 132);
• таблетки по 500 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцеллюлозу, кислоту сорбінову), заліза оксид жовтий (Е172 );
• таблетки по 750 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцеллюлозу, кислоту сорбінову), заліза оксид жовтий (Е172 ), заліза оксид червоний (Е 172);
• таблетки по 1000 мг повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцеллюлозу, кислоту сорбінову).

Форма випуску:

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків старше 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

• парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 4 років, хворих на епілепсію;
• міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих ювенільної миоклоническая епілепсія;
• первинно генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків старше 12 років, хворих ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Підвищена чутливість до леветірацетама або інших похідних пірролідона, а також до будь-яких компонентів препарату.

Таблетки приймають внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому піщі.Суточную дозу ділять на два однакових прийоми.

Ризику на таблетці не призначена для поділу таблетки. У разі необхідності отримання меншого дозування слід застосовувати леветірацетам в іншій лікарській формі.

монотерапія

Монотерапію у дорослих і підлітків старше 16 років слід починати з дози 500 мг (по 250 мг 2 рази на добу). Через 2 тижні дозу можна збільшити до початкової терапевтичної - 1000 мг (по 500 мг 2 рази на добу). Надалі дозу можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні в залежності від клінічної відповіді. Максимальна добова доза становить 3000 мг (по 1500 мг 2 рази на добу).

Додаткова терапія

Лікар повинен призначити найбільш підходящу лікарську форму, спосіб застосування і кількість прийомів препарату в залежності від маси тіла і дози.

В якості додаткової терапії у дітей у віці від 4 років слід починати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу можна збільшувати або зменшувати більш ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Дітям з масою тіла 20 кг або менше застосовують леветірацетам в іншій лікарській формі.

Дітям з масою тіла понад 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Дорослим і дітям старше 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід починати з дози 1000 мг (по 500 мг 2 рази на добу). Залежно від клінічної картини та переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної - по 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.

Оскільки леветірацетам виводиться з організму нирками, призначаючи препарат пацієнтам з порушенням функції нирок і пацієнтам похилого віку дозу слід коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК).

КК для чоловіків можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

[140 - вік (в роках)] х маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = ------------------------------------------- -------------------

72 х КК сироватки крові (мг/дл)

КК для жінок можна розрахувати, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ) наступним чином:

Режим дозування при нирковій недостатності у дорослих і підлітків з масою тіла більше 50 кг.

* У перший день лікування рекомендується прийом дози насичення 750 мг.

** Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Для дітей від 4 років з масою тіла менше 50 кг застосовують таку формулу (формула Шварца):

У віці від 4 до 13 років і підлітків-дівчаток ks = 0,55; у підлітків-хлопчиків ks = 0,7.

Рекомендації по корекції дози для дітей і підлітків з порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг.

* У перший день лікування рекомендується застосовувати навантажувальну дозу леветірацетама 15 мг/кг.

** Після діалізу рекомендується застосовувати додаткову дозу 5-10 мг/кг.

Для пацієнтів зі слабким і помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів з кліренсом креатиніну <60 мл/хв / 1,7Зм 2 добову підтримуючу дозу рекомендується знизити на 50%.

У таблиці наведено побічні реакції, що спостерігалися в ході досліджень, а також в постмаркетинговий період. Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥1 / 100 <1/10); часто (від ≥1 / 1,000 до <1/100); рідко (від ≥1 / 10,000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Опис вибіркових побічних реакцій

Ризик анорексії підвищується при одночасному застосуванні леветірацетама з топіраматом. У деяких випадках алопеції (випадіння волосся) у пацієнтів спостерігалося відновлення волосяного покриву після припинення прийому леветірацетама.

Симптоми: сонливість, збудження, агресія, депресивний стан, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування: прийом активованого вугілля та промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. Якщо необхідно, проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться до 60%).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Належних даних щодо застосування леветірацетама вагітним жінкам немає. Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Леветірацетам не слід застосовувати в період вагітності, крім випадків крайньої необхідності. Як і у випадку з іншими протиепілептичними препаратами, фізіологічні зміни в період вагітності можуть впливати на концентрацію леветірацетаму.Сніженіе концентрації леветірацетама найбільш виражене в третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може привести до загострення хвороби та зашкодити матері та плоду.

Леветірацетам проникає в грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендується. Однак, якщо леветірацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід вирішити питання про припинення годування груддю.

ДІТИ

Препарат не рекомендується для застосування дітям до 4 років у зв'язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності препарату. Вікові обмеження, обумовлені формою захворювання, представлений в розділі «Показання». Дітям з масою тіла 20 кг або менше застосовують леветірацетам в іншій лікарській формі.

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам похилого віку (від 65 років); при тяжких порушеннях функції печінки або ниркової недостатності.

Якщо необхідно припинити прийом препарату, відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих і підлітків з масою тіла понад 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні, для дітей і підлітків з масою тіла менше 50 кг зменшувати разову дозу потрібно не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні 2 тижні).

Пацієнтам з нирковою недостатністю може виникнути потреба в регулюванні дози леветірацетама. У пацієнтів з тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як призначати дозу препарату.

Серед пацієнтів, які проходили лікування протиепілептичними препаратами (включаючи леветірацетам), були зареєстровані випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидального мислення та поведінки. Механізм виникнення такого ризику невідомий.

Тому пацієнтів слід спостерігати з метою виявлення ознак депресії і / або суїцидального мислення та поведінки та своєчасно призначати необхідне лікування. Хворим (і опікунам хворих) необхідно рекомендувати звертатися до лікаря у випадку прояву депресивного стану і / або суїцидального мислення та поведінки.

ЗДАТНІСТЬ ВПЛИВАТИ НА ШВИДКІСТЬ РЕАКЦІЇ ПРИ УПРАВЛІННІ автотранспортом АБО РОБОТІ З ІНШИМИ МЕХАНІЗМАМИ

Дослідження щодо впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Оскільки у хворих може бути різна ступінь індивідуальної чутливості до препарату, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, викликані порушенням роботи центральної нервової системи, особливо на початку лікування або після збільшення дози. Хворим не рекомендується керувати автомобілем або працювати з механізмами, поки не буде підтверджено, що прийом препарату не впливає на їх здатність виконувати такі дії.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон). Необхідно враховувати, що кліренс леветірацетама на 22% вище у дітей, що приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) - препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветірацетама. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, які виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіти. Вплив леветірацетама на пробенецид не дослідили, вплив леветірацетама на інші препарати, активно секретуються, наприклад НПЗП, сульфаніламіди та метотрексат невідомий.

Леветірацетам в добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ і прогестерону) не змінювалися. Леветірацетам в добовій дозі 2000мг не змінює фармакокінетику дигоксину і варфарину; значення протромбінового часу залишалися незмінними. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби та варфарин, в свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветірацетама.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветірацетама.

Ступінь всмоктування леветірацетама не змінювався в залежності від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалася. Даних про взаємодію леветірацетама з алкоголем немає.

Фармакодинаміка. леветірацетам є похідним пірролідона (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветірацетама недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветірацетам не змінює основні характеристики нервової клітини та нормальну нейротрансмісію. Ісследованіяіn vitro показали, що леветірацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2 + шляхом часткового придушення струму через Са2 + канали N-типу і зниження вивільнення Ca2 + з інтранейрональние депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК і гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку і β-карболіни. Крім того, в ході досліджень in vitro леветірацетам зв'язувався зі специфічними ділянками в тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул і вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветірацетама і відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала з потужністю їх протисудомної дії в моделях аудіогенних епілепсії у мишей. Ці результати дозволяють припустити, що взаємодія між леветірацетама і білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветірацетам забезпечує захист від судом в широкому спектрі моделей парціальних і первінногенералізованіх нападів у тварин, не викликаючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена як по фокальних, так і генералізованих епілептичних припадків (епілептиформні прояви / фотопароксізмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветірацетам характеризується високою розчинністю і проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер, не залежить від часу і характеризується низькою між- та інтрасубьектною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси або циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним в здорових добровольців і хворих на епілепсію.

Завдяки повному і лінійному всмоктуванню рівні препарату в плазмі можна передбачити виходячи з пероральної дози леветірацетама, вираженої в мг/кг маси тіла. Тому перевіряти плазмові рівні леветірацетама немає необхідності.

У дорослих і дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату в слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій в слині / плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток і через 4 години після прийому перорального розчину).

Всмоктування. леветірацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Пікові концентрації в плазмі (C Max) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через два дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (C Max) зазвичай складають 31 і 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг і повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату в тканинах людини немає. Ні леветірацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (<10%). Обсяг розподілу леветірацетама приблизно становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному обсягу води в організмі.

Метаболізм. Метаболізм леветірацетама у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідноі групи. Ізоформи Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту - ucb L057. Гідроліз ацетамідноі групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворюється в результаті гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий - в результаті відключення піролідінового кільця (0,9% від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветірацетама або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

В ході досліджень іn vitro леветірацетам і його основний метаболіт придушували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) і епоксідгідроксілази. Також леветірацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвоїкислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветірацетам виявляв мало впливав або зовсім не впливав на кон'югації етинілестрадіолу або на CYP1A1 / 2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветірацетам викликав слабку індукцію CYP2B6 і CYP3A4, проте в концентраціях, подібних C Maxпосле повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значімим.Поетому взаємодія леветірацетама з іншими речовинами малоймовірна.

Висновок. Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7 ± 1 годину і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв / кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95% дози, виводилася нирками (приблизно 93% дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветірацетама і його основного метаболіту становила 66% і 24% від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветірацетама і ucb L057 становить 0,6 і 4,2 мл/хв / кг відповідно, що свідчить про виведення леветірацетама шляхом клубочкової фільтрації з наступною реабсорбцией в канальцях і основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції в додаток до гломерулярної фільтрації. Висновок леветірацетама корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти похилого віку.

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функції нирок у цієї популяції.

Діти 4-12 років.

Після прийому разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветірацетама становив 6:00. Відомий кліренс становив 1,43 мл/хв / кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг / добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветірацетам всмоктується швидко. Пікові концентрації в плазмі крові досягається через 0,5-1 години після прийому дози.Піковие концентрації і площа зони під кривою залежності концентрації від часу росли лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становить приблизно 5:00; видимий загальний кліренс - 1,1 мл/хв / кг.

Порушення функції нирок.

Відомий загальний кліренс леветірацетама і його основного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветірацетама відповідно до кліренсу креатиніну (див. "Спосіб застосування та дози").

У анурічніх пацієнтів з термінальною стадією хвороби нирок період напіввиведення становить приблизно 25 і 3,1 години відповідно в період між сеансами діалізу і під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводився 51% леветірацетама.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетика леветірацетама не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А і В за шкалою Чайлд-П'ю). У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) загальний кліренс був на 50% нижче, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було обумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкими порушеннями печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну <60 мл/хв / 1,73 м 2, що підтримує добову дозу рекомендується зменшити на 50%.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.