Лейкофозин

склад:

• діюча речовина: 1 флакон містить кальцію фолінату 32,41 мг або 108,05 мг, що еквівалентно
• 30 мг або 100 мг фолієвої кислоти
• допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідрохлорид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску:

За 3 мл (30 мг) або 10 мл (100 мг) у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.

• Як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні в середніх і високих дозах
• Як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти
• У складі комбінованої терапії з 5-фторурацилом (як біохімічний модулятор активності 5-фторурацилу)
• Для лікування мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також профілактики та лікування дефіциту фолатів при неможливості перорального прийому фолієвої кислоти.

Підвищена чутливість до кальцію фолінату або в будь-який інший речовини, що входить до складу препарату пернициозная анемія і інші мегалобластні анемії, викликані дефіцитом вітаміну В12.

Тільки для ін'єкцій.

Не допускається інтратекальне застосування препарату.

У разі введення дозволяється вводити не більше 160 мг кальцію фолінату в хвилину в зв'язку з наявністю в розчині кальцію.

Для інфузії перед застосуванням кальцію фолінат можна розвести 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом не менше 24 годин при зберіганні при температурі 15-25 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинна перевищувати 24 год при температурі 2-8 °C, якщо тільки розчин не готували в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Резервна терапія Кальціумфолінат

Оскільки режим дозування резервної терапії Кальціумфолінат багато в чому залежить від дозування та шляху введення середньої або високої дози метотрексату, саме протокол прийому метотрексату буде визначати режим дозування кальцію фолінату (щодо способу застосування і дози кальцію фолінату см. Показники середніх і високих доз протоколу метотрексату).

Наведені нижче вказівки можуть служити прикладом режиму дозування для дітей, дорослих і літніх людей.

Кальціумфолінат потрібно вводити парентерально пацієнтам з синдромом мальабсорбції або іншими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту, коли неможливо гарантувати ентеральне абсорбцію. Дози більш 25-50 мг потрібно вводити парентерально в зв'язку з насиченою ЕНТЕРАЛЬНОГО абсорбцією кальцію фолінату.

У разі введення метотрексату в дозах більше 500 мг / м2 резервна терапія Фолієва кислота необхідна в дозах 100-500 мг / м2.

Оскільки опір антагоністів фолієвої кислоти залежить від різних чинників, немає чітких вказівок щодо дозування кальцію фолінату в залежності від дози метотрексату.

Дозування і тривалість застосування кальцію фолінату, в першу чергу, залежить від типу і дози метотрексату і / або проявів симптомів токсичності. Загалом першу дозу кальцію фолінату 15 мг (6-12 мг / м2) вводять протягом 12-24 годин (найпізніше через 24 години) після початку інфузії метотрексату.

Таку ж дозу вводити кожні 6:00 протягом 72 годин. Після введення декількох парентеральних доз можна перейти на пероральний прийом препарату.

На додаток до введення кальцію фолінату потрібно вжити заходів для забезпечення швидкої екскреції метотрексату (підтримання високого рівня діурезу і ощелачивания сечі) як невід'ємної частини резервної терапії Кальціумфолінат.

Необхідно контролювати функцію нирок шляхом щоденного вимірювання креатиніну сироватки.

Через 48 годин після початку інфузії метотрексату потрібно заміряти його залишковий рівень. Якщо він більше 0,5 мкмоль/л, дозу кальцію фолінату потрібно відкоригувати відповідно до таблиці.

Остаточний рівень метотрексату в крові через 48 годин після початку прийому

Доза кальцію фолінату, яку потрібно приймати додатково кожні 6:00 протягом 48 годин або поки рівні метотрексату нижче 0,05 мкмоль/л

• Не менш 0,5 мкмоль/л - 15 мг / м2
• Не менш 1 мкмоль/л - 100 мг / м2
• Не менш 2 мкмоль/л - 200 мг / м2

У комбінації з 5-фторурацилом

Застосовувати різні режими та дозування; не визначено оптимального дозування.

Наступні режими застосовували дорослим, в т.ч. людям похилого віку, для лікування прогресуючого або метастатичного колоректального раку і наведено для прикладу. Даних про застосування подібних комбінацій дітям немає.

Режим введення кожні 2 тижні: кальцію фолінату 200 мг / м2 шляхом інфузії протягом 2:00, потім болюсно 5-фторурацилу 400 мг / м2 і методом інфузії протягом 22 годин 5-фторурацилу 600 мг / м2 протягом 2 днів поспіль, кожні 2 тижні на 1 і 2 день.

Режим введення щотижня: кальцію фолінату 20 мг / м2 методом болюсной ін'єкції або 200-500 мг / м2 як інфузія протягом більш ніж 2:00, плюс 5-фторурацилу 500 мг / м2 як внутрішньовенна болюсная ін'єкція в середині або в кінці інфузії кальцію фолінату .

Режим введення 1 раз на місяць: кальцію фолінату 20 мг / м2 методом болюсной ін'єкції або 200-500 мг / м2 як інфузія протягом більш ніж 2:00, після закінчення якої негайно ввести 5-фторурацилу 425 або 370 мг / м2 як болюсная ін'єкцію протягом 5 днів поспіль.

Для комбінованої терапії 5-фторурацилом необхідні коректування дози 5-фторурацилу і періоду між прийомами препарату, які можуть залежати від стану пацієнта, клінічної реакції і токсичності, що обмежує дозу, як зазначено в даних по 5-фторурацилу. Зменшення дозування кальцію фолінату не потрібно.

Кількість циклів повторення встановлює лікар.

Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти, триметрексату, триметоприму і пириметаміну

Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат потрібно вводити щодня протягом курсу лікування Триметрексат і ще протягом 72 годин після введення його останньої дози. Кальціумфолінат можна вводити в дозі 20 мг / м2 протягом 5-10 хвилин кожні 6:00 до добової дози 80 мг / м2 або перорально 4 рази на добу по 20 мг / м2 через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату потрібно коригувати в залежності від гематологічної токсичності триметрексату.

Лікування передозування триметрексату: в разі передозування (яке можливо при дозах триметрексату більше 90 мг / м2 без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію Триметрексат припинити та ввести внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг / м2 кожні 6:00 протягом 3 днів.

Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом ввести кальцію фолінат у дозі 3-10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.

Профілактика токсичних ефектів пириметаміну: при терапії високими дозами пириметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначати супутню терапію Кальціумфолінат в дозах 5-50 мг/добу, в залежності від кількості формених елементів у периферичній крові.

Ін'єкційну форму лейковорину застосовувати для лікування мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також для профілактики та лікування дефіциту фолатів, коли неможливий або неефективний пероральний прийом фолієвої кислоти (наприклад, при парентеральному харчуванні або при наявності важкого синдрому мальабсорбції).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000), поодинокі (<1/10000).

З боку імунної системи

Рідко: алергічні реакції, включаючи кропив'янку, анафілактоїдні реакції.

психічні порушення

Рідко: безсоння, ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.

З боку нервової системи

Рідко: збільшення частоти епілептичних нападів.

Шлунково-кишковий тракт

Рідко: шлунково-кишкові розлади при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Рідко: спостерігалася лихоманка після прийому кальцію фолінату у вигляді розчину для ін'єкцій.

Побічні ефекти при комбінованій терапії з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-фторурацилу.

Побічні ефекти при схемі лікування з щомісячним введенням препаратів

Шлунково-кишковий тракт

Дуже поширені: нудота і блювота.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Дуже поширені: запалення слизових оболонок (важкі).

Кальціумфолінат не посилює інші токсичні ефекти 5-фторурацилу (зокрема нейротоксичность).

Побічні ефекти при схемі лікування з щотижневим введенням препаратів

Шлунково-кишковий тракт

Дуже поширені: важка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, в окремих випадках навіть з летальним результатом.

Не було повідомлень про ускладнення у пацієнтів, які отримали дози, значно більше рекомендованої.

Надмірна кількість кальцію фолінату може звести нанівець результат хіміотерапії антагоністами фолієвої кислоти. Кальціумфолінат є антидотом лікарських засобів - антагоністів фолієвої кислоти (триметрексату, триметоприму, пириметаміну).

При передозуванні 5-фторурацилу в поєднанні з Кальціумфолінат необхідно вживати заходів, рекомендованих при передозуванні 5-фторурацилу.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Немає свідчень того, що кальцію фолінат може мати шкідливий вплив при застосуванні в період вагітності, однак відповідні ретельно контрольовані дослідження застосування в період вагітності та годування груддю не проводилися.

Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначають в період вагітності та годування груддю (що можливо тільки за суворими показаннями, якщо очікувана користь від терапії для матері явно переважує потенційний ризик для плоду), немає обмежень для застосування кальцію фолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичного дії метотрексату.

Застосування 5-фторурацилу в період вагітності та годування груддю протипоказано. Це також стосується і комбінованої терапії 5-фторурацилом у поєднанні з Кальціумфолінат.

Детальна інформація з цього приводу наведена в інструкціях для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти та 5-фторурацилу.

Невідомо, чи виводиться кальцію фолінат у грудне молоко. При необхідності кальцію фолінат можна застосовувати в період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

діти

Кальціумфолінат показаний для застосування дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Тільки кваліфікованим фахівцям можна розводити розчин перед внутрішньовенним застосуванням. Необхідно застосовувати захисні засоби (рукавички, халати, маски, захисні окуляри та т.д.), процедуру розведення необхідно проводити в спеціально відведеній зоні.

У разі потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки місце попадання необхідно ретельно промити водою.

загальні

Лейкофозін можна вводити тільки внутрішньовенно або внутрішньом'язово. Забороняється інтратекальне застосування препарату.

Лікування Кальціумфолінат в поєднанні з метотрексатом або 5-фторурацилом має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога.

Кальціумфолінат може маскувати симптоми пернициозной анемії і інших анемій, обумовлених дефіцитом вітаміну В12.

Багато цитотоксичних препаратів, які є прямими або непрямими інгібіторами синтезу ДНК, викликають макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати фолієвою кислотою.

У хворих на епілепсію, що приймають фенобарбітал, фенітоїн, примідон і сукцінаміди, при терапії Кальціумфолінат може підвищуватися частота епілептичних припадків внаслідок зниження концентрації протиепілептичних препаратів в плазмі крові. Тому в таких випадках

необхідно ретельне клінічне спостереження, а також, при необхідності, моніторинг концентрації протиепілептичних препаратів в плазмі крові та корекція їх доз в період лікування Кальціумфолінат і після його відміни.

Застосування кальцію фолінату в поєднанні з метотрексатом

Як уникнути токсичних ефектів при терапії метотрексатом наведені в інструкції для медичного застосування метотрексату.

Кальціумфолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад від нефротоксичної дії внаслідок випадання осаду метотрексату та / або його метаболітів в ниркових канальцях). У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на ранній фазі вище ймовірність розвитку оборотної ниркової недостатності та інших токсичних ефектів, пов'язаних із застосуванням метотрексату. Ниркова недостатність (яка розвинулася в процесі терапії метотрексатом або наявна до початку лікування) потенційно асоціюється з затримкою екскреції метотрексату, тому в таких випадках може бути необхідним застосування кальцію фолінату в підвищених дозах або тривалий час.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може привести до зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо в разі пухлин центральної нервової системи, в яких спостерігається кумуляції лейковорину після кількох курсів лікування.

При розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж системою.

При передозуванні антагоністів фолієвої кислоти (наприклад метотрексату) необхідно якомога швидше починати введення кальцію фолінату. Зі збільшенням інтервалу часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату ефективність останнього як антидот знижується.

При виявленні відхилень лабораторних показників або клінічних симптомів токсичної дії необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські препарати, які взаємодіють з метотрексатом (наприклад впливають на елімінацію метотрексату або його зв'язування з білками плазми крові).

Застосування кальцію фолінату в поєднанні з 5-фторурацилом

Кальціумфолінат може посилювати токсичну дію 5-фторурацилу, особливо у літніх і ослаблених хворих. Частими проявами токсичної дії є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит, діарея. Ці побічні ефекти можуть бути дозолімітуючим. При необхідності зниження доз внаслідок токсичних ефектів при комбінованому застосуванні 5-фторурацилу і кальцію фолінату дози 5-фторурацилу треба знижувати більше, ніж при монотерапії 5-фторурацилом.

Лікування 5-фторурацилом у поєднанні з Кальціумфолінат не слід починати або продовжувати до повного зникнення симптомів шлунково-кишкової токсичності незалежно від їх тяжкості.

Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкового токсичності (яка може привести до швидкого клінічного погіршення стану пацієнта до летального результату), пацієнти з діареєю повинні перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповідних симптомів. Особлива обережність необхідна при лікуванні ослаблених хворих і людей похилого віку.

Рекомендується призначати низькі початкові дози 5-фторурацилу пацієнтам похилого віку і тим, хто раніше отримував променеву терапію.

Не слід змішувати кальцію фолінат з 5-фторурацилом у одній внутрішньовенної ін'єкції або інфузії.

При комбінованої терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом слід контролювати рівень кальцію і, при необхідності, призначати препарати кальцію.

Цей лікарський засіб містить натрій. Це треба врахувати пацієнтам, які перебувають на дієті з контролем вмісту натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає відомостей про здатність кальцію фолінату впливати на керування автотранспортом або роботі з механізмами.

Якщо кальцію фолінат вводити в комбінації з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад ко-тримоксазол, піриметамін), ефект антагоніста фолієвої кислоти може бути зменшений або повністю нейтралізований.

Спільне застосування Лейкофозіну з протиепілептичними лікарськими засобами фенобарбіталом, фенітоїном, примидоном і сукцинімід призводить до зниження їх протиепілептичної активності та може збільшувати частоту нападів (може відбуватися зменшення рівнів в плазмі протисудомних лікарських засобів, які індукують ферменти, оскільки печінковий метаболізм активізується внаслідок того, що фолат представляють собою один з кофакторів).

Лейкофозін може привести до посилення як терапевтичного, так і токсичної дії 5-фторурацилу, у зв'язку з чим при їх спільному застосуванні дозу 5-фторурацилу необхідно зменшити.

Фармакодинаміка.

Лейкофозін є відновленою формою фолієвої кислоти та застосовується як антидот лікарських засобів, що діють як антагоністи фолієвої кислоти. Це з'єднання відома також як Фолієва кислота або цітворум-фактор. Антагоністи фолієвої кислоти, такі як метотрексат, пригнічують дигідрофолатредуктазу і, таким чином, перешкоджають утворенню фолієвої кислоти тетрагідрофолату, що служить важливим кофактором перенесення одноуглеродних залишків в біосинтезі нуклеїнових кислот. В результаті відбувається блокування синтезу нуклеїнових кислот і клітинного ділення. Лейкофозін, на відміну від фолієвої кислоти, не вимагає відновлення дигідрофолатредуктази для перетворення в тетрагідрофолат, що дозволяє при його застосуванні відновити порушений процес біосинтезу ДНК, РНК і білків. Захисна дія Лейкофозіну проявляється тільки по відношенню до здорових клітин. Таким чином Лейкофозін, що вводиться у відповідний момент часу, запобігає токсичній дії метотрексату на клітини кісткового мозку і шлунково-кишкового тракту, але істотно не впливає на вже отриманий нефротоксичний ефект препарату. Лейкофозін також може посилювати протипухлинну дію 5-фторурацилу. При взаємодії цих двох препаратів утворюється стабільний комплекс трьох компонентів, що містять тимідилатсинтетази, яка затримує синтез ДНК.

Фармакокінетика.

Кальціумфолінат перетворюється переважно в активний метаболіт 5-метілтетрагідрофолат. Також метаболізується в слизовій оболонці кишечника. Максимальна концентрація відновленого фолату в сироватці крові досягається при введенні препарату в середньому через 40 хвилин. Початок дії препарату: при внутрішньовенному введенні - 10-20 хвилин, при внутрішньовенному введенні - менш ніж через 5 хвилин. Тривалість дії - приблизно 3-6 годин незалежно від способу застосування. Період напіввиведення становить приблизно 6:00. 80-90% препарату виводиться нирками та 5-8% - з калом.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин злегка жовтуватого кольору.

Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять бікарбонати, через їх хімічну нестабільність. 5-фторурацил і фолиновую кислоту слід застосовувати окремо з метою запобігання преципітації.

Для інфузії препарат розводити 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду.

Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона або ампули.

Перед використанням необхідно візуально перевіряти зовнішній вигляд продукту. Він повинен бути прозорим, безбарвним або світло-жовтого кольору. Якщо розчин каламутний або в ньому є видимі механічні включення, використовувати такий препарат не можна.

Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі від 2 °C до 8 С.

Термін придатності - 3 роки.