Лейкофозин

Состав:

• действующее вещество: 1 флакон содержит кальция фолината 32,41 мг или 108,05 мг, что эквивалентно
• 30 мг или 100 мг фолиевой кислоты
• вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрохлорид, вода для инъекций.

Форма выпуска:

По 3 мл (30 мг) или 10 мл (100 мг) во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

• Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах
• Как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты
• В составе комбинированной терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила)
• Для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Повышенная чувствительность к кальция фолината или в любой другой вещества, входящего в состав препарата пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Только для внутривенного и внутримышечного введения.

Не допускается интратекальное применение препарата.

В случае введения разрешается вводить не более 160 мг кальция фолината в минуту в связи с наличием в растворе кальция.

Для инфузии перед применением кальция фолинат можно развести 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов при хранении при температуре 15-25 ° C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Резервная терапия Кальциумфолинат

Поскольку режим дозирования резервной терапии Кальциумфолинат во многом зависит от дозировки и пути введения средней или высокой дозы метотрексата, именно протокол приема метотрексата будет определять режим дозирования кальция фолината (относительно способа применения и дозы кальция фолината см. Показатели средних и высоких доз протокола метотрексата).

Нижеприведенные указания могут служить примером режима дозирования для детей, взрослых и пожилых людей.

Кальциумфолинат нужно вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, когда невозможно гарантировать энтеральное абсорбцию. Дозы более 25-50 мг нужно вводить парентерально в связи с насыщенной ЭНТЕРАЛЬНОГО абсорбцией кальция фолината.

В случае введения метотрексата в дозах более 500 мг / м2 резервная терапия Фолиевая кислота необходима в дозах 100-500 мг / м2.

Поскольку сопротивление антагонистам фолиевой кислоты зависит от различных факторов, нет четких указаний относительно дозирования кальция фолината в зависимости от дозы метотрексата.

Дозировка и длительность применения кальция фолината, в первую очередь, зависит от типа и дозы метотрексата и / или проявлений симптомов токсичности. В общем первую дозу кальция фолината 15 мг (6-12 мг / м2) вводят в течение 12-24 часов (самое позднее через 24 часа) после начала инфузии метотрексата.

Такую же дозу вводить каждые 6:00 в течение 72 часов. После введения нескольких парентеральных доз можно перейти на пероральный прием препарата.

В дополнение к введению кальция фолината нужно принять меры для обеспечения быстрой экскреции метотрексата (поддержание высокого уровня диуреза и ощелачивания мочи) как неотъемлемой части резервной терапии Кальциумфолинат.

Необходимо контролировать функцию почек путем ежедневного измерения креатинина сыворотки.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата нужно замерить его остаточный уровень. Если он больше 0,5 мкмоль / л, дозу кальция фолината нужно откорректировать в соответствии с таблицей.

Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала приема

Доза кальция фолината, которую нужно принимать дополнительно каждые 6:00 в течение 48 часов или пока уровни метотрексата ниже 0,05 мкмоль / л

• Не менее 0,5 мкмоль / л - 15 мг / м2
• Не менее 1 мкмоль / л - 100 мг / м2
• Не менее 2 мкмоль / л - 200 мг / м2

В комбинации с 5-фторурацилом

Применять различные режимы и дозирования; не определен оптимальной дозировки.

Следующие режимы применяли взрослым, в т.ч. людям пожилого возраста, для лечения прогрессирующего или метастазирующего колоректального рака и приведены в качестве примера. Данных о применении подобных комбинаций детям нет.

Режим ввода каждые 2 недели: кальция фолината 200 мг / м2 методом инфузии в течение 2:00, затем болюсно 5-фторурацила 400 мг / м2 и методом инфузии в течение 22 часов 5-фторурацила 600 мг / м2 в течение 2 дней подряд, каждые 2 недели на 1 и 2 день.

Режим ввода еженедельно: кальция фолината 20 мг / м2 методом болюсной инъекции или 200-500 мг / м2 как инфузия в течение более чем 2:00, плюс 5-фторурацила 500 мг / м2 как внутривенная болюсная инъекция в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Режим введения 1 раз в месяц: кальция фолината 20 мг / м2 методом болюсной инъекции или 200-500 мг / м2 как инфузия в течение более чем 2:00, после окончания которой немедленно ввести 5-фторурацила 425 или 370 мг / м2 как болюсная инъекцию в течение 5 дней подряд.

Для комбинированной терапии 5-фторурацилом необходимые корректировки дозы 5-фторурацила и периода между приемами препарата, которые могут зависеть от состояния пациента, клинической реакции и токсичности, ограничивающим дозу, как указано в данных по 5-фторурацила. Уменьшение дозировки кальция фолината не требуется.

Количество циклов повторения устанавливает врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты, триметрексата, триметоприма и пириметамину

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат нужно вводить ежедневно в течение курса лечения Триметрексат и еще в течение 72 часов после введения его последней дозы. Кальциумфолинат можно вводить в дозе 20 мг / м2 в течение 5-10 минут каждые 6:00 до суточной дозы 80 мг / м2 или перорально 4 раза в сутки по 20 мг / м2 через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината нужно корректировать в зависимости от гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг / м2 без сопутствующего применения кальция фолината) терапию Триметрексат прекратить и ввести внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг / м2 каждые 6:00 в течение 3 дней.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом ввести кальция фолинат в дозе 3-10 мг / сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамину: при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию Кальциумфолинат в дозах 5-50 мг / сут, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применять для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 / 10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции, включая крапивницу, анафилактоидные реакции.

психические нарушения

Редко: бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

Со стороны нервной системы

Редко: увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко: желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко: наблюдалась лихорадка после приема кальция фолината в виде раствора для инъекций.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: тошнота и рвота.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространены: воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Кальциумфолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: тяжелая диарея и дегидратация, требующих госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

Не было сообщений об осложнениях у пациентов, получивших дозы, значительно больше рекомендуемой.

Избыточное количество кальция фолината может свести на нет результат химиотерапии антагонистами фолиевой кислоты. Кальциумфолинат является антидотом лекарственных средств - антагонистов фолиевой кислоты (триметрексата, триметоприма, пириметамину).

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с Кальциумфолинат необходимо принимать меры, рекомендованных при передозировке 5-фторурацила.

Применение в период беременности и кормления грудью

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие при применении в период беременности, однако соответствующие тщательно контролируемые исследования применения в период беременности и кормления грудью не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности и кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, если ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это также касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с Кальциумфолинат.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, выводится кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтических показаний.

Дети

Кальциумфолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Только квалифицированным специалистам можно разводить раствор перед внутривенным применением. Необходимо применять защитные средства (перчатки, халаты, маски, защитные очки и т.д.), процедуру разведения необходимо проводить в специально отведенной зоне.

В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки место попадания необходимо тщательно промыть водой.

Общие

Лейкофозин можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Лечение Кальциумфолинат в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальциумфолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии Кальциумфолинат может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях

необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения Кальциумфолинат и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсическим эффектам при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.

Кальциумфолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляции кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексата вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолината, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При обнаружении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например влияют на элиминацию метотрексата или его связывания с белками плазмы крови).

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальциумфолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующим. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с Кальциумфолинат не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности (которая может привести к быстрому клинического ухудшения состояния пациента до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто ранее получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это надо учесть пациентам, которые находятся на диете с контролем содержания натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работе с механизмами.

Если кальция фолинат вводить в комбинации с антагонистом фолиевой кислоты (например ко-тримоксазол, пириметамин), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Совместное применение Лейкофозину с противоэпилептическими лекарственными средствами фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимид приводит к снижению их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту припадков (может происходить уменьшение уровней в плазме противосудорожных лекарственных средств, которые индуцируют ферменты, поскольку печеночный метаболизм активизируется вследствие того, что фолат представляют собой один из кофакторов).

Лейкофозин может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-флуороурацила, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-флуороурацила необходимо уменьшить.

Фармакодинамика.

Лейкофозин является восстановленной формой фолиевой кислоты и применяется как антидот лекарственных средств, действующих как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известна также как Фолиевая кислота или цитворум-фактор. Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, таким образом, препятствуют образованию фолиевой кислоты тетрагидрофолата, что служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Лейкофозин, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для преобразования в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие Лейкофозину проявляется только в отношении здоровых клеток. Таким образом Лейкофозин, что вводится в соответствующий момент времени, предотвращает токсическому действию метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но существенно не влияет на уже полученный нефротоксический эффект препарата. Лейкофозин также может усиливать противоопухолевое действие 5-фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс трех компонентов, содержащих тимидилатсинтетазы, которая задерживает синтез ДНК.

Фармакокинетика.

Кальциумфолинат превращается преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. Также метаболизируется в слизистой оболочке кишечника. Максимальная концентрация восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при введении препарата в среднем через 40 минут. Начало действия препарата: при введении - 10-20 минут, при внутривенном введении - менее чем через 5 минут. Продолжительность действия - примерно 3-6 часов независимо от способа применения. Период полувыведения составляет примерно 6:00. 80-90% препарата выводится почками и 5-8% - с калом.

Основные физико-химические свойства

прозрачный раствор слегка желтоватого цвета.

Растворы кальция фолината нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие бикарбонаты, за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиновую кислоту следует применять отдельно с целью предотвращения преципитации.

Для инфузии препарат разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид продукта. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2 С до 8 С.

Срок годности - 3 года.