Ксалкорі

Склад

діюча речовина: крізотініб;

1 капсула містить 200 мг або 250 мг крізотінібу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е172).

Форма випуску

Капсули.

• по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці
• по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Фармакодинаміка

Крізотініб є селективним низькомолекулярних інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK) кінази анапластичної лімфоми (ALK) і її онкогенних форм (наприклад продуктів злиття ALK і окремих її мутацій). Крізотініб також інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) і рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Крізотініб, в залежності від концентрації, пригнічує активність ALK, ROS1 і c-Met в біохімічних тестах, а також пригнічує фосфорилювання і модулює кіназозалежні фенотипу в клітинних аналізах. Крізотініб має потужну селективну інгібуючу активність і індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, що експресують продукти злиття ALK (в тому числі білок голкошкірих, асоційований з мікротрубочками, тип 4 (EML4) -ALK, і нуклеофозмін (NPM) -ALK), продукти злиття ROS1 або проявляють ампліфікації генних локусів ALK або MET. Крізотініб продемонстрував протипухлинну ефективність, в тому числі помітну циторедуктивна протипухлинну активність у мишей-носіїв ксенотрансплантатов пухлин, що експресують злиті білки ALK. Протипухлинний ефект крізотінібу залежить від дози та корелює з фармакодинамическим інгібуванням фосфорилювання продуктів злиття ALK (в тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) в опухоляхin vivo. Крізотініб також продемонстрував помітну протипухлинну активність в дослідженнях ксенотрансплантатов мишей, пухлини яких були згенеровані з використанням клітинних ліній NIH-3T3, сконструйованих для експресії ключових продуктів злиття ROS1, виявлених в пухлинах людини. Протипухлинний ефект крізотінібу дозозалежний і демонструє кореляцію з пригніченням фосфорилювання ROS1 in vivo.

Фармакокінетика

абсорбція

Після прийому разової дози крізотінібу натщесерце медіана часу досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить від 4 до 6 годин. При застосуванні препарату 2 рази на добу рівноважний стан наступало на 15 день прийому крізотінібу і зберігався стабільним. Біодоступність крізотінібу при одноразовому пероральному прийомі в дозі 250 мг становить 43%.

У здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі крізотінібу в дозі 250 мг збагачена жирами їжа знижувала значення площі під кривою «концентрація в плазмі - час» AUC inf і пікову концентрацію C max крізотінібу приблизно на 14%. Крізотініб можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі.

розподіл

Геометричний середній об'єм розподілу (Vss) крізотінібу після введення дози 50 мг становив тисячі сімсот сімдесят дві л, що свідчить про екстенсивне розподіл препарату в тканинах з плазми крові.

Зв'язування крізотінібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчать, що крізотініб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).

метаболізм

Дослідження in vitro показали, що крізотініб відчуває метаболічних перетворень переважно під впливом CYP3A4 / 5. Первинні шляхи метаболічних перетворень у людини - це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму крізотінібу і В -деалкілювання з подальшою кон'югацією В -деалкільованіх метаболітів в фазі 2.

Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що крізотініб є інгібітором CYP2B6 і CYP3A зі змінною в часі активністю. Дослідження in vitro показали малоймовірність того, що обумовлено впливом крізотінібу пригнічення метаболізму субстратів CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

In vitro дослідження показали, що крізотініб є слабким інгібітором UGT1A1 і UGT2B7. Однак в дослідженнях in vitro було показано, що клінічні лікарські взаємодії малоймовірні в результаті інгібування крізотінібом метаболізму лікарських засобів, які є субстратами для UGT1A4, UGT1A6 або UGT1A9.

Дослідження in vitro на гепатоцитах людини показали малу ймовірність того, що обумовлено впливом крізотінібу індукування метаболізму речовин-субстратів CYP1A2 стане причиною клінічних взаємодій лікарських засобів.

висновок

Після прийому разової дози крізотінібу середній термінальний період напіввиведення становив 42 години.

Після прийому разової дози 250 мг радіоактивно міченого крізотінібу здоровим добровольцям 63% і 22% отриманої дози виводилося з калом і сечею відповідно. Незмінений крізотініб відбивав 53% і 2,3% отриманої дози у випорожненнях і сечі відповідно.

Препарат Ксалкорі якості монотерапії показаний для:

• терапії першої лінії у дорослих з поширеним недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), позитивним в кінази анапластичної лімфоми (ALK)
• лікування дорослих з поширеним недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), позитивним в кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше отримували лікування;
• лікування дорослих з ROS1-позитивним поширеним недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ).

Підвищена чутливість до крізотінібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Лікування препаратом Ксалкорі має ініціюватися і проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

спосіб застосування

Капсули слід ковтати цілими, бажано запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Їх не слід роздавлювати, розчиняти або відкривати. Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які можуть підвищувати концентрацію крізотінібу в плазмі крові слід уникати прийому препаратів звіробою, оскільки він може зменшувати концентрацію крізотінібу в плазмі крові.

дози

Рекомендована доза Ксалкорі - 250 мг 2 рази на день (500 мг на день) у безперервний спосіб.

Якщо прийом дози препарату був пропущений, потрібно прийняти цю дозу якомога швидше, за винятком випадків, коли до часу прийому наступної дози залишилося менше 6:00. В такому випадку пацієнту не слід приймати пропущену дозу. Не слід приймати подвійну дозу за раз, щоб компенсувати пропущену дозу.

Лікування передозування препаратом Ксалкорі має включати загальні підтримуючі заходи. Відомого антидоту до Ксалкорі не існує.

Огляд профілю безпеки

Описані нижче дані відображають реакції на застосування препарату Ксалкорі в 1669 пацієнтів з поширеним ALK-позитивним НДКРЛ, які брали участь в 2-х рандомізованих дослідженнях 3 фази (дослідження 1007 і 1014) і в 2-х непорівнянних дослідженнях (дослідження 1001 і 1005), і в 53 пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які брали участь в непорівняльному дослідженні 1001; всього в 1722 пацієнтів. Ці пацієнти отримували безперервний курс лікування крізотінібом в дозі 250 мг перорально 2 рази в день. У дослідженні 1014 медіана тривалості терапії склала 47 тижнів для пацієнтів в групі крізотінібу (N = 171) для пацієнтів, які перейшли з групи хіміотерапії для лікування крізотінібом (N = 109) медіана тривалості лікування склала 23 тижні. У дослідженні 1007 медіана тривалості досліджуваного лікування становила 48 тижнів для пацієнтів в групі крізотінібу (N = 172). Для пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в дослідженнях 1001 (N = 154) і 1005 (N = 1063) медіана тривалості лікування склала 57 і 45 тижнів відповідно. Для пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в дослідженні 1 001 (N = 53) медіана тривалості лікування становила 101 тиждень.

Найбільш важкими побічними реакціями в 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були гепатотоксичность, ІЗЛ / пневмоніт, нейтропенія і подовження інтервалу QT. Найбільш частими побічними реакціями (≥25%) у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки, запор, підвищення трансаміназ, стомлюваність, зниження апетиту, запаморочення і нейропатія.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Ксалкорі може викликати шкідливий вплив на плід у разі застосування цього препарату жінкам під час вагітності. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність.

Відсутні дані про застосування крізотінібу вагітним жінкам. Застосування цього препарату в період вагітності слід починати тільки тоді, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо крізотініб застосовують під час вагітності або при настанні вагітності у пацієнтки (або партнерки пацієнта) протягом лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнта або пацієнтку про потенційний ризик для плоду.

годування грудьми

Невідомо, чи виділяється крізотініб або його метаболіти з грудним молоком у людини. У зв'язку з можливим виникненням небажаних реакцій у немовлят під впливом препарату в період годування груддю матері слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування Ксалкорі.

фертильність

Згідно з результатами доклінічних досліджень передбачається, що Ксалкорі може впливати на фертильність чоловіків і жінок. Чоловікам і жінкам слід проконсультуватися зі збереження фертильності до початку лікування.

Діти

Безпека і ефективність застосування крізотінібу дітям не встановлені. Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам слід бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з механізмами через ризик виникнення симптоматичної брадикардії (непритомність, запаморочення, гіпотонії), розладів зору або стомлюваності на тлі прийому препарату Ксалкорі.

фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати, які можуть підвищити концентрацію крізотінібу в плазмі крові

Очікується, що одночасне застосування крізотінібу і потужних інгібіторів CYP3A4 підвищує концентрацію крізотінібу в плазмі крові. Комбінований одноразовий пероральний прийом крізотінібу в дозі 150 мг і кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу, потужного інгібітору CYP3A, призводить до збільшення системної експозиції крізотінібу. При цьому значення площі під кривою «концентрація в плазмі - час» від нуля до нескінченності (AUC inf) і максимальна концентрація в плазмі крові (C max) ростуть приблизно в 3,2 і 1,4 рази відповідно в порівнянні з прийомом крізотінібу якості монотерапії .

Одночасне застосування повторюваних доз крізотінібу (250 мг один раз на добу) з повторюваними дозами ітраконазолу (200 мг один раз на добу), потужного інгібітору CYP3A, підвищувало рівноважне значення AUC tau приблизно в 1,6 рази та значення C max в 1,3 рази в порівнянні з прийомом крізотінібу якості монотерапії.

Не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A, які включають, серед іншого, атазанавір, ритонавір, кобіцістат, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин і еритроміцин). Однак при переваги користі для пацієнта над ризиком одночасне застосування слід супроводжувати ретельним моніторингом побічних реакцій на крізотініб.

Фармакокінетичні моделювання, заснований на фізіології, передбачає підвищення на 17% значення рівноважного АUC крізотінібу після одночасного застосування з помірними інгібіторами CYP3A дилтиаземом або верапамілом. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні крізотінібу з помірними інгібіторами CYP3A.

Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які також можуть підвищувати концентрацію крізотінібу в плазмі крові.

Лікарські засоби, які можуть знизити концентрацію крізотінібу в плазмі крові

Застосування повторних доз крізотінібу (250 мг два рази на день) одночасно з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу), потужним індуктором CYP3A4, призводило до зниження значень рівноважної концентрації AUC tau і C max крізотінібу на 84% і 79% відповідно в порівнянні з прийомом останнього в якості монотерапії. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A, включаючи, серед іншого, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин і препарати звіробою.

Вплив помірних індукторів, таких як ефавіренз або рифабутин і ін., Чітко не встановлено, тому їх комбінації з крізотінібом слід також уникати.

Одночасне застосування крізотінібу з препаратами, що підвищують pH шлункового соку

Розчинність крізотінібу в воді залежить від pH. Так, при низьких значеннях pH його розчинність зростає. Одноразовий прийом 250 мг крізотінібу після застосування 40 мг езомепразолу один раз в день протягом 5 днів призводить до зниження загальної AUC inf крізотінібу приблизно на 10% і не змінює C max крізотінібу в плазмі крові збільшення експозиції препарату клінічно незначне. Таким чином, корекція початкової дози крізотінібу при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають підвищення pH шлункового соку (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів або антациди), не потрібна.

Лікарські засоби, концентрації яких в плазмі крові можуть змінюватися при їх комбінуванні з крізотінібом

Після прийому крізотінібу в дозі 250 мг 2 рази на день пацієнтами із злоякісними новоутвореннями протягом 28 днів AUC inf мідазоламу (при його пероральному прийомі) була в 3,7 рази вище, ніж на фоні монотерапії мідазоламом. Це свідчить про те, що крізотініб є помірним інгібітором CYP3A. Слід уникати одночасного застосування крізотінібу з субстратами ізоферменту CYP3A, які характеризуються вузький терапевтичний діапазон, такими як алфентаніл, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, але не обмежується ними.

При необхідності застосування такої комбінації потрібно проводити ретельний медичний нагляд.

In vitro дослідження показали, що крізотініб є інгібітором CYP2B6. Тому крізотініб може збільшувати концентрації в плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP2B6 (таких як бупропіон, ефавіренз).

In vitro дослідження на гепатоцитах людини показали, що крізотініб може індукувати ферменти, регульовані X-рецептором прегнан (PXR) і конститутивним рецептором андростано (CAR) (таких як CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однак індукції in vivo при застосуванні крізотінібу з мідазоламом, субстратом CYP3A, не спостерігалося. Слід дотримуватися обережності при застосуванні крізотінібу в комбінації з препаратами, які в основному метаболізуються такими ферментами. Слід пам'ятати, що ефективність пероральних контрацептивів може знизитися під час застосування препарату.

In vitro дослідження показали, що крізотініб є слабким інгібітором уридин дифосфат глюкуронілтрансфераза (UGT) 1A1 і UGT2B7. Тому крізотініб може збільшувати концентрації в плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою UGT1A1 (таких як ралтегравір, іринотекан) або UGT2B7 (таких як морфін, налоксон) при їх одночасному застосуванні.

Результати дослідження in vitro свідчать, що крізотініб пригнічує P-gp в кишечнику. Тому застосування крізотінібу з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин), може збільшувати їх терапевтичний ефект і побічні реакції. Рекомендується ретельне медичне спостереження при застосуванні крізотінібу з цими лікарськими препаратами.

In vitro крізотініб є інгібітором транспортних білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим крізотініб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі крові препаратів, які є субстратами білків OCT1 і OCT2 (таких як метформін, прокаїнамід).

фармакодинамічні взаємодії

У клінічних дослідженнях крізотінібу спостерігали подовження інтервалу QT. Таким чином, слід з обережністю приймати рішення про одночасне застосування крізотінібу з лікарськими засобами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT, або з лікарськими засобами, здатними викликати шлуночкової тахікардії типу «пірует» (препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетиліду, ібутилід), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики та ін.). У разі застосування комбінації таких лікарських засобів потрібно проводити контроль інтервалу QT.

В ході клінічних досліджень повідомлялося про випадки розвитку брадикардії. У зв'язку з можливим ризиком розвитку симптомів брадикардії слід з обережністю призначати крізотініб одночасно з іншими лікарськими засобами, що знижують ЧСС (наприклад, недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл та дилтіазем, бета-адреноблокатори, клонідин, гуанфацин, дігоксин, мефлохин, інгібітори холінестерази, пилокарпин).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 15-30 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.