Ксалкори

Состав

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотинибу;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный , калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Форма выпуска

Капсулы.

• по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке
• по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных форм (например продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб, в зависимости от концентрации, ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозалежни фенотипа в клеточных анализах. Кризотиниб имеет мощную селективную ингибирующее активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4) -ALK, и нуклеофозмин (NPM) -ALK), продукты слияния ROS1 или проявляют амплификации генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивная противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотинибу зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухоляхin vivo . Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, выявленных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотинибу дозозависимый и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo.

Фармакокинетика

абсорбция

После приема разовой дозы кризотинибу натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 часов. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотинибу и сохранялся стабильным. Биодоступность кризотинибу при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотинибу в дозе 250 мг обогащенная жирами пища снижала значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» AUC inf и пиковую концентрацию C max кризотинибу примерно на 14%. Кризотиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи.

распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотинибу после введения дозы 50 мг составлял 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотинибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что кризотиниб испытывает метаболических преобразований преимущественно под влиянием CYP3A4 / 5. Первичные пути метаболических превращений у человека - это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотинибу и В -деалкилювання с последующей конъюгацией В -деалкильованих метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A с переменной во времени активностью. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловлено влиянием кризотинибу угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7. Однако в исследованиях in vitro было показано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, что обусловлено влиянием кризотинибу индуцирования метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

вывод

После приема разовой дозы кризотинибу средний терминальный период полувыведения составлял 42 часа.

После приема разовой дозы 250 мг радиоактивно меченого кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб отражал 53% и 2,3% полученной дозы в испражнениях и моче соответственно.

Препарат Ксалкори качестве монотерапии показан для:

• терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным в киназы анапластической лимфомы (ALK)
• лечение взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным в киназы анапластической лимфомы (ALK), которые ранее получали лечение;
• лечение взрослых с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ).

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Лечение препаратом Ксалкори имеет инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

способ применения

Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, независимо от приема пищи. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку он может уменьшать концентрацию кризотинибу в плазме крови.

дозы

Рекомендуемая доза Ксалкори - 250 мг 2 раза в день (500 мг в день) непрерывно.

Если прием дозы препарата был пропущен, нужно принять эту дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда к времени приема следующей дозы осталось менее 6:00. В таком случае пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу за раз, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Лечение передозировки препаратом Ксалкори должно включать общие поддерживающие мероприятия. Известного антидота к Ксалкори не существует.

Обзор профиля безопасности

Описанные ниже данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори в 1669 пациентов с распространенным ALK-позитивным НМКРЛ, принимавших участие в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (исследование 1007 и 1014) и в 2-х несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005), и в 53 пациентов с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в несравнительном исследовании 1001; всего в 1722 пациентов. Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составила 47 недель для пациентов в группе кризотинибу (N = 171) для пациентов, которые перешли из группы химиотерапии для лечения кризотинибом (N = 109) медиана продолжительности лечения составила 23 недели. В исследовании 1007 медиана продолжительности исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотинибу (N = 172). Для пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ в исследованиях 1001 (N = 154) и 1005 (N = 1063) медиана продолжительности лечения составила 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в исследовании 1001 (N = 53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями в 1722 пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ были гепатотоксичность, ИЗЛ / пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT. Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Ксалкори может вызвать вредное воздействие на плод в случае применения этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствуют данные о применении кризотинибу беременным женщинам. Применение этого препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется кризотиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у младенцев под влиянием препарата в период кормления грудью матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ксалкори.

фертильность

Согласно результатам доклинических исследований предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться по сохранению фертильности до начала лечения.

Дети

Безопасность и эффективность применения кризотинибу детям не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам следует быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обмороки, головокружение, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкори.

фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Комбинированный одноразовый пероральный прием кризотинибу в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотинибу. При этом значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» от нуля до бесконечности (AUC inf ) и максимальная концентрация в плазме крови (C max ) растут примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотинибу качестве монотерапии .

Одновременное применение повторяющихся доз кризотинибу (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUC tau примерно в 1,6 раза и значение C max в 1,3 раза по сравнению с приемом кризотинибу качестве монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, которые включают, среди прочего, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин). Однако при преимущества пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб.

Фармакокинетические моделирования, основанный на физиологии, предусматривает повышение на 17% значение равновесного АUC кризотинибу после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотинибу с умеренными ингибиторами CYP3A.

Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови.

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Применение повторных доз кризотинибу (250 мг два раза в день) одновременно с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUC tau и C max кризотинибу на 84% и 79% соответственно по сравнению с приемом последнего в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, среди прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя.

Влияние умеренных индукторов, таких как эфавиренз или рифабутин и др., Четко не установлен, поэтому их комбинации с кризотинибом следует также избегать.

Одновременное применение кризотинибу с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотинибу в воде зависит от pH. Так, при низких значениях pH его растворимость растет. Однократный прием 250 мг кризотинибу после применения 40 мг эзомепразола один раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общей AUC inf кризотинибу примерно на 10% и не меняет C max кризотинибу в плазме крови увеличение экспозиции препарата клинически незначительное. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотинибу при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов или антациды), не нужна.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут меняться при их комбинировании с кризотинибом

После приема кризотинибу в дозе 250 мг 2 раза в день пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC inf мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,7 раза выше, чем на фоне монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотинибу с субстратами изофермента CYP3A, которые характеризуются узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничивается ими.

При необходимости применения такой комбинации нужно проводить тщательное медицинское наблюдение.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренз).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые X-рецептором прегнан (PXR) и конститутивным рецептором андростано (CAR) (таких как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотинибу с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотинибу в комбинации с препаратами, которые в основном метаболизируются такими ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время применения препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб подавляет P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотинибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотинибу с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотинибу наблюдали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решения об одновременном применении кризотинибу с лекарственными средствами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызвать желудочковой тахикардии типа «пируэт» (препараты класса IA ​​(хинидин, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). В случае применения комбинации таких лекарственных средств нужно проводить контроль интервала QT.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например, недигидропиридинови блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 15-30°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.