ІВАКАРД®

Склад

діюча речовина: ivabradine;

1 таблетка містить 5 мг або 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду);

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний; мальтодекстрин; кремнію діоксид колоїдний безводний; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка (Опадрай II оранжевий 31F240016): лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); гіпромелоза; макрогол 4000; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг ‒ овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світлого оранжево-рожевого кольору, з рискою з одного боку;

таблетки 7,5 мг ‒ круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світлого оранжево-рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.

Код АТХ С01Е В17.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Івабрадин являє собою засіб, який сповільнює частоту серцевих скорочень (ЧСС), впливаючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку (іонних f каналів); контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Серцеві ефекти є специфічними для синусового вузла, не впливають на час проведення імпульсів по внутрішньопередсердних, предсердно-шлуночкових і внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скоротливу здатність міокарда і реполяризацию шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Він бере участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При провокуючих обставинах (наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення) часткове інгібування потоку Іh івабрадином може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфен) описуються як минущі спалахи світла в обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічна дія

Основною фармакодинамічною дією івабрадину у людей є специфічне зниження ЧСС, що залежить від дози. Аналіз зменшення ЧСС у дозах до 20 мг двічі на добу показав тенденцію до досягнення ефекту плато, що знижує ризик розвитку вираженої брадикардії менше 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

У звичайних рекомендованих дозах ступінь зменшення швидкості ЧСС становить приблизно 10 уд/хв у стані спокою та при фізичному навантаженні. Це призводить до зменшення робочого навантаження серця та потребі міокарда у кисні. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливу здатність міокарда (не спричиняє негативний інотропний ефект) або реполяризацію шлуночків:

­ у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночкових або внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скориговані інтервали QT;

­ у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 30‒45 %) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека

Антиангінальні та антиішемічні ефекти івабрадину були вивчені у ході 5 подвійних сліпих рандомізованих досліджень (три ‒ порівняно з плацебо та по одному ‒ порівняно з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких отримували івабрадин.

Доказана ефективність івабрадину у дозі 5 мг 2 рази на добу за показниками тестів з фізичним навантаженням уже після 3‒4 тижнів лікування. Ефективність була підтверджена і для дози 7,5 мг двічі на добу. Додатковий ефект дози понад 5 мг двічі на добу був встановлений у порівняльному дослідженні з атенололом: загальний час виконання фізичного навантаження збільшився приблизно на 1 хвилину через 1 місяць застосування івабрадину у дозі 5 мг двічі на добу, при цьому після додаткового 3 місячного курсу прийому івабрадину у дозі 7,5 мг двічі на добу внутрішньо відзначений подальший приріст цього показника на 25 секунд. У цьому дослідженні антиангинальна та антиішемічна активність івабрадину підтвердилася для пацієнтів у віці від 65 років. У перехресних дослідженнях ефективність івабрадину при застосуванні у дозах 5 мг і 7,5 мг двічі на добу відзначалася щодо всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до появи лімітуючої стенокардії, час до початку розвитку нападу стенокардії та час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), а також супроводжувалася зменшенням частоти нападів стенокардії приблизно на 70 %. Застосування івабрадину двічі на добу забезпечувало постійну терапевтичну ефективність протягом 24 годин.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 889 пацієнтів, які приймали івабрадин, показана додаткова ефективність івабрадину відносно всіх показників навантажувальних проб при додаванні до максимальної дозі атенололу (50 мг) на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому всередину).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 725 пацієнтів не виявлено поліпшення показників ефективності івабрадину при додаванні до максимальної дозі амлодипіну 10 мг на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому всередину), у той час як на максимумі активності амлодипіну (через 3-4 години після прийому всередину) додаткова ефективність івабрадину була доведена.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 1277 пацієнтів івабрадин показав статистично значущу додаткову ефективність у відповідь на лікування (показано як зменшення принаймні на 3 напади стенокардії на тиждень та/або подовження часу депресії сегмента ST на 1 мм по щонайменше на 60 секунд при навантаженні на біговій доріжці) максимальною дозою амлодипіну 5 мг або ніфедипіну GITS 30 мг на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому івабрадину всередину) протягом 6-тижневого періоду лікування (відношення шансів [Odds Ratio] = 1,3; 95 % ДІ (довірчий інтервал) [1,0-1,7]; р = 0,012). Івабрадин не показав додаткового впливу на вторинні результати параметрів навантаження на спад активності, у той час як додаткова активність була присутня на максимумі ефективності (через 3-4 години після застосування івабрадину всередину).

У дослідженнях клінічної ефективності івабрадину його терапевтична дія повністю зберігалася протягом 3‒4 місяців терапії. Під час лікування ознаки розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) були відсутні, а після припинення лікування синдром відміни не відзначався. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину виявлялися у вигляді дозозалежного зниження ЧСС і значного зниження подвійного добутку (ПД) ЧСС – артеріального тиску (ЧСС х систолічний артеріальний тиск [САТ]) у стані спокою та при фізичному навантаженні. Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) і резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік з участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС і продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози і ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та летальності з участю 10917 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ                             β-адренорецепторів). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) було поєднання серцево-судинного летального наслідку, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ) або госпіталізації з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності. Результати дослідження не показали відмінності у швидкості первинного складеного результату у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик [HR-hazard ratio] івабрадин/плацебо 1,00; р = 0,945), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥70 уд/хв (HR 0,91; p = 0,17). Однак в групі хворих із ЧСС ≥70 уд/хв, які застосовували івабрадин, частота госпіталізацій у зв'язку з летальним і нелетальним ІМ зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин ‒ на 30 % (p = 0,016).

У ретроспективній підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією при рандомізації (n = 1507) не було виявлено сигналу безпеки щодо серцево-судинного летального наслідку, госпіталізації з приводу гострого ІМ або серцевої недостатності (івабрадин 12,0 % порівняно з 15,5 % плацебо; р = 0,05). Зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з летальним і нелетальним ІМ було ще більш істотним (HR 73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів із лімітуючою стенокардією і ЧСС ≥70 уд/хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та летальності з участю 19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних значущих ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні застосовували терапевтичну схему з вищим дозуванням, ніж рекомендовано (початкова доза 7,5 мг 2 рази на добу (5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років)), яка потім титрувалася до 10 мг 2 рази на добу і не зробила істотного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (летальній наслідок через серцево-судинні причини або розвиток нелетального ІМ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08; р = 0,197). Частота розвитку брадикардії у групі пацієнтів, які отримували івабрадин, становила 17,9 % (2,1 % у групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

У пацієнтів зі стенокардією класу II або вище за класифікацією CCS було виявлено невелике статистично значуще збільшення кількості випадків настання комбінованої кінцевої точки при застосуванні івабрадину (n = 12049) (річні темпи 3,4 % порівняно з 2,9 %, HR івабрадин/плацебо 1,18; р = 0,018), чого не спостерігалося у підгрупі пацієнтів зі стенокардією класу I і вище за класифікацією CCS (n = 14286) (HR івабрадин/плацебо 1,11; р = 0,110).

Доза, що перевищує рекомендовану, не пояснила повною мірою ці результати.

Дослідження SHIFT було великим багатоцентровим міжнародним рандомізованим подвійним сліпим контрольованим дослідженням з участю 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (протягом 4 тижнів і довше) II-IV класу NYHA зі зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) і ЧСС ≥ 70 ударів за хвилину у стані спокою. Пацієнти отримували стандартну терапію, що включає застосування блокаторів β-адренорецепторів (89 %), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II (91 %), діуретиків (83 %) та антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували препарат у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Лікування івабрадином супроводжувалося середнім зменшенням ЧСС на 15 ударів за хвилину порівняно з початковим значенням 80 ударів на хвилину. Різниця у ЧСС між івабрадином і плацебо становила 10,8 удара за хвилину протягом 28 днів, 9,1 удара на хвилину протягом 12 місяців і 8,3 удара на хвилину протягом 24 місяців.

Дослідження показало клінічно і статистично значуще зменшення на 18 % відносного ризику у швидкості настання комбінованої первинної кінцевої точки серцево-судинної летальності та госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності (HR 0,82, 95 % ДІ [0,75‒0,90]; р

Вплив лікування івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти і вторинні кінцеві точки

Івабрадин (N=3241) n (%)	Плацебо (N=3264) n (%)	Відносний ризик [95 % ІД]	p-значення
Комбінована первинна кінцева точка	793 (24,47)	973 (28,71)	0,82 [0,75;0,90]
Компоненти комбінації: · летальний наслідок у результаті серцево-судинних явищ; · госпіталізація з приводу погіршення СН	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80;1,03] 0,74 [0,66;0,83]	0,128
Інші вторинні кінцеві точки · летальний наслідок з будь-якого приводу; · летальний наслідок, спричинений СН; · госпіталізація з будь-якої причини; · госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80;1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78;0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Зменшення частоти комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося послідовно, незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину (n = 4150) спостерігалося більше зменшення комбінованої первинної кінцевої точки на 24 % (відносний ризик 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] – р

Значний вплив на комбіновану первинну кінцеву точку спостерігався у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію бета-блокаторами (відносний ризик 0,85; 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину і рекомендованої цільової дозою блокаторів β-адренорецепторів не спостерігалося істотної переваги щодо комбінованої первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,97; 95 % ДІ [0,74; 1,28]) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи госпіталізацію з приводу серцевої недостатності (відносний ризик 0,79; 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або летальний наслідок від серцевої недостатності (відносний ризик 0,69; 95 % ДІ [0,31; 1,53]).

У кінці спостережень відзначалося значне поліпшення класу NYHA, у 887 (28 %) пацієнтів, які отримували івабрадин, було поліпшення порівняно з 776 (24 %) пацієнтами, які застосовували плацебо.

Діти.

Було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з участю 116 дітей (17 з них були віком 6‒12 місяців, 36 ‒ віком 1‒3 роки і 63 ‒ віком 3‒18 років) з хронічною серцевою недостатністю і дилатаційною кардіоміопатією (ДКМ) на максимумі оптимального базисного лікування, 74 з них отримали івабрадин (співвідношення 2: 1).

Початкова доза становила 0,02 мг/кг двічі на добу у віковій групі 6‒12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на добу у віковій групі 1‒3 роки і 3‒18 років з масою

У 69,9 % пацієнтів групи івабрадину було отримано 20 % зменшення ЧСС без брадикардії порівняно з групою плацебо 12,2 % у період титрації від 2 до 8 тижнів (відношення шансів Е = 17,24; 95 % ДІ [5,91; 50,30]).

Середні дози івабрадину, що знижують ЧСС на 20 %, становили 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на добу і 4,1±2,2 мг/кг двічі на добу в вікових підгрупах 1–3 роки, 3–18 років і

Середня ФВЛШ зростала від 31,8 % до 45,3 % при М012 у групі івабрадину порівняно з 35,4 % –42,3 % у групі плацебо. У 37,7 % пацієнтів у групі івабрадину спостерігалося поліпшення класу NYHA порівняно з 25,0 % пацієнтів у групі плацебо. Ці поліпшення не були статистично значущими.

Профіль безпеки протягом 1 року був схожий з таким у дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.

Дослідження тривалого впливу івабрадину на зростання, статевий і загальний розвиток, а також зниження серцево-судинної захворюваності і летальності у дитячому віці не проводили.

Фармакокінетика

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і добре розчиняється у воді (> 10 мг/моль). Івабрадин представляє собою S-енантіомер з відсутністю біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом в організмі людини є N дезметильоване похідне івабрадину.

Абсорбція і біодоступність

Івабрадін швидко і практично повністю всмоктується після прийому внутрішньо з максимальною концентрацією у плазмі крові приблизно за 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом «першого проходження» через кишечник і печінку.

Їжа затримує всмоктування приблизно на 1 годину і збільшує концентрацію у плазмі крові на 20–30 %. Для зменшення індивідуальної варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з прийомом їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування івабрадину з білками плазми крові становить приблизно 70 %, обсяг розподілу у рівноважному стані становить близько 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після тривалого застосування у рекомендованих дозах по 5 мг 2 рази на добу становить приблизно 22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29 %). Середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38 %).

Біотрансформація

Івабрадин значною мірою метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-дезметильоване похідне (S18982), концентрація якого становить 40 % від дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрадину також відбувається із залученням CYP3A4. Івабрадин володіє малою спорідненістю до CYP3A4, що не індукує та не пригнічує його. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм або концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. З іншого боку, потужні інгібітори або індуктори можуть значно впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Середній період напіввиведення івабрадину у плазмі крові становить 2 години (70–75% показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення становить 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однакових кількостях з фекаліями і сечею. Близько 4 % від прийнятої дози виводиться сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину є лінійною у діапазоні доз 0,5–24 мг.

Особливі групи пацієнтів

- Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні показники (AUC і Cmax) істотно не відрізняються у групах пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) або пацієнтів віком від 75 років і пацієнтів загальної популяції.

- Порушення функції нирок: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину невеликий, оскільки лише близько 20 % івабрадину та його основного метаболіту S18982 виводиться нирками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

- Порушення функції печінки: у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлда–П'ю) AUC вільного івабрадину та його основного метаболіту на 20 % більший, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики препарату у цій групі пацієнтів. Доступні дані про застосування івабрадину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

- Діти: фармакокінетичний профіль івабрадину у пацієнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю подібний до фармакокінетики, описаної у дорослих при застосуванні схеми титрації на підставі віку і маси тіла.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) відношення

Аналіз відношення ФК/ФД показав, що ЧСС зменшується майже лінійно при збільшенні концентрації івабрадину та його основного метаболіту у плазмі крові при прийомі у дозах до 15–20 мг двічі на добу. У більш високих дозах зменшення ЧСС не має пропорційної залежності від концентрації івабрадину у плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі концентрації івабрадину, яких можна досягти при комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, можуть призводити до надмірного зменшення ЧСС, однак цей ризик нижчий при комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відношення ФК/ФД івабрадину у пацієнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічне відношенню ФК/ФД у дорослих.

Показання

- Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Івабрадин рекомендовано застосовувати для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥70 ударів на хвилину. Препарат слід призначати:

· при непереносимості або наявності протипоказань до застосування блокаторів β-адренорецепторів у дорослих;

· у комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози блокаторів β-адренорецепторів.

- Лікування хронічної серцевої недостатності.

Івабрадин рекомендовано застосовувати при хронічній серцевій недостатності (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA) із систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною терапією, яка включає терапію блокаторами β-адренорецепторів, або при протипоказаннях до застосування блокаторів β-адренорецепторів, а також їх непереносимості.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

- частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину до початку лікування;

- кардіогенний шок;

- гострий інфаркт міокарда;

- тяжка артеріальна гіпотензія (АТ

- тяжка печінкова недостатність;

- синдром слабкості синусового вузла;

- синоатріальна блокада;

- нестабільна або гостра серцева недостатність;

- наявність у пацієнта штучного водія ритму (частота серцевих скорочень контролюється винятково за допомогою штучного водія ритму);

- нестабільна стенокардія;

- AV блокада III ступеня;

- одночасне застосування з потужними інгібіторами цитохрому Р450 3А4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»);

- одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CYР3А4 із властивостями знижувати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- вагітність, період годування груддю і жінки репродуктивного віку, які не користуються належними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічна взаємодія

Одночасне застосування не рекомендується

Ліки, що подовжують інтервал QT

- Серцево-судинні ліки, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон).

- Ліки, які не впливають на серцево-судинну систему, що подовжують інтервал QT (наприклад, пімозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, внутрішньовенний еритроміцин).

Одночасне застосування цих ліків з івабрадином не рекомендується, оскільки подовження інтервалу QT може бути посилено зменшенням швидкості серцевих скорочень. При необхідності комбінації потрібно строгий контроль серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з обережністю

Некалійзберегаючі діуретики (тіазиди і петльові діуретики): гіпокаліємія може збільшити ризик аритмії. Оскільки івабрадин може спричиняти брадикардію, гіпокаліємія одночасно з брадикардією є фактором схильності до початку важкої аритмії, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT як вродженого походження, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетична взаємодія

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Івабрадин метаболізується тільки за допомогою CYP3A4, і він є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм і концентрацію у плазмі крові інших субстратів CYP3A4 (слабкі, помірні і сильні інгібітори). Інгібітори та індуктори CYP3A4 здатні взаємодіяти з івабрадином і клінічно значуще змінювати його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, в яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 збільшують концентрації івабрадину у плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують їх. Підвищена концентрація івабрадину у плазмі крові може бути пов'язана з підвищеним ризиком брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказане одночасне застосування

- Протипоказано одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як протигрибкові засоби, які відносяться до групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин перорально, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (см. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4 як кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) і джозаміцин (1 г двічі на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину у плазмі крові у 7–8 разів.

- Інгібітори CYP3A4 помірної дії: дослідження специфічної взаємодії на здорових добровольцях і пацієнтах показали, що комбінація івабрадину з дилтіаземом або верапамілом призводить до збільшення концентрації івабрадину (2–3 рази за показником AUC) і додаткового зменшення ЧСС на 5 ударів на хвилину. Одночасне застосування івабрадину з цими ліками протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендується

Грейпфрутовий сік: при одночасному застосуванні з грейпфрутовим соком дія івабрадину збільшується у 2 рази. Тому застосування грейпфрутового соку повинно бути виключено.

Одночасне застосування з обережністю

- Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад, флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином можливе з початковою дозою 2,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою вище 70 ударів на хвилину і контролі частоти серцевих скорочень.

- Індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum (трава звіробою звичайного)) можуть зменшити дію та активність івабрадину. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 може виникнути потреба у регулюванні дози івабрадину. Комбіноване застосування івабрадину у дозі 10 мг двічі на добу і трави звіробою звичайного показало зменшення AUC івабрадину наполовину. Тому слід уникати застосування звіробою при лікуванні івабрадином.

Одночасне застосування інших ліків

Дослідження специфічної лікарської взаємодії не виявило клінічно значущого впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку івабрадину наступних лікарських препаратів: інгібітори протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, було відсутній клінічно значущий вплив івабрадину на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину і фармакодинаміку аспірину.

В основній III фазі клінічних досліджень такі лікарські препарати застосовували з івабрадином без впливу на безпеку: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи ангіотензину II, блокатори β-адренорецепторів, діуретики, антагоністи альдостерону, нітрати короткої та тривалої дії, інгібітори ГМГ-КоА редуктази, фібрати, інгібітори протонного насоса, пероральні протидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромботичні засоби.

Діти.

Дослідження взаємодії було проведено тільки у дорослих.

Особливості застосування

Особливості застосування

Відсутність позитивного ефекту щодо клінічних результатів у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією

Івабрадин слід застосовувати тільки для симптоматичної терапії хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або летальній наслідок у результаті серцево-судинних подій) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Вимірювання частоти серцевих скорочень (ЧСС)

З огляду на можливість істотного коливання ЧСС при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком терапії або при прийнятті рішення про титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання частоти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Таке визначення має бути також проведено пацієнтам з повільною ЧСС, особливо якщо ЧСС сповільнюється

Серцеві аритмії

Івабрадин не ефективний для лікування або профілактики серцевих аритмій і, можливо, втрачає ефективність при розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або надшлуночкової тахікардії). Івабрадин не рекомендується пацієнтам з фібриляцією передсердь або з іншими серцевими аритміями, пов'язаними з функцією синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищений ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно приймають аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Рекомендується під час терапії івабрадином проводити регулярне клінічне спостереження за пацієнтами на предмет виявлення фібриляції передсердь (постійної або пароксизмальної), яке повинно включати перевірку ЕКГ при клінічних показаннях (наприклад, погіршення перебігу стенокардії, поява відчуття сильного серцебиття (тріпотіння), нерегулярність серцевого ритму).

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми фібриляції передсердь, їм слід звернутися до лікаря у разі появи таких симптомів.

Якщо під час терапії виникла фібриляція передсердь, співвідношення очікуваної користі до можливого ризику при подальшому застосуванні івабрадину має бути ретельно розглянуто повторно.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю і порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) і шлуночкової десинхронізацією повинні перебувати під ретельним наглядом.

Застосування пацієнтам з AV блокадою II ступеня

Івабрадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з AV блокадою II ступеня.

Застосування пацієнтам з повільною частотою серцевих скорочень

Івабрадин протипоказаний пацієнтам, якщо до початку терапії частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо на тлі терапії частота серцевих скорочень у спокої постійно

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів

Одночасне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, що зменшують частоту серцевих скорочень, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При комбінованому застосуванні івабрадину з нітратами і блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін, зміни профілю безпеки проведеної терапії не було відзначено. Не встановлено, що одночасне застосування з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів підвищує ефективність івабрадину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Хронічна серцева недостатність

Івабрадин слід застосовувати тільки пацієнтам зі стабільною серцевою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати івабрадин пацієнтам із серцевою недостатністю IV функціонального класу за класифікацією NYHA через обмеження даних щодо застосування у цій групі пацієнтів.

Інсульт

Не рекомендується застосовувати івабрадин безпосередньо після перенесеного інсульту, тому що дослідження з участю такої групи пацієнтів не проводили.

Зорова функція

Івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До теперішнього часу не було виявлено токсичної дії івабрадину на сітківку ока, проте його вплив на сітківку ока при тривалому застосуванні (понад 1 року) невідомий. При виникненні порушень зорових функцій, не описаних у цій інструкції, необхідно розглянути питання про припинення застосування івабрадину. Пацієнтам з пігментним ретинітом івабрадин слід застосовувати з обережністю.

Запобіжні заходи при застосуванні

Пацієнти з артеріальною гіпотензією

У зв'язку з недостатньою кількістю даних, івабрадин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкою та помірною гіпотензією. Івабрадин протипоказаний при тяжкій гіпотензії (АТ

Фібриляція передсердь – серцеві аритмії

Не доведено збільшення ризику розвитку вираженої брадикардії на тлі застосування івабрадину при відновленні синусового ритму під час фармакологічної кардіоверсії. Проте через відсутність достатньої кількості даних при можливості відстрочити планову електричну кардіоверсію застосування івабрадину слід припинити за 24 годин до її проведення.

Застосування пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або тим, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT

Івабрадин не слід застосовувати при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT, а також у комбінації з препаратами, які подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При необхідності такої комбінації потрібно проводити строгий контроль серцевої діяльності. Уповільнення частоти серцевих скорочень, спричинене івабрадином, може посилити подовження інтервалу QT, що може призвести до тяжких аритмій, особливо Torsade de pointes (поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»).

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, що вимагають зміни лікування зниження артеріального тиску

У ході дослідження SHIFT при лікуванні івабрадином у багатьох пацієнтів спостерігалося підвищення артеріального тиску (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо (6,1 %). Ці епізоди спостерігалися найчастіше незабаром після зміни лікування, що знижує артеріальний тиск, були тимчасовими і не впливали на ефект лікування івабрадином. При зміні лікування у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які отримували івабрадин, артеріальний тиск контролювали у відповідні інтервали (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини

Оскільки таблетки містять лактозу, пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози їх не слід застосовувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування слід використовувати відповідні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані про застосування івабрадину вагітним жінкам обмежені або відсутні, потенційний ризик для людей невідомий. Дослідження на тваринах показали токсичну дію івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної і тератогенної дії. Тому застосування івабрадину протипоказане у період вагітності.

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину у період годування груддю протипоказане. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю і вибрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність

У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок і самців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У здорових добровольців було проведено специфічне вивчення можливого впливу івабрадину на здатність керування транспортними засобами, яке не виявило змін цієї здатності. Однак у постреєстраційних спостереженнях були відзначені випадки погіршення здатності керувати транспортними засобами внаслідок зорових симптомів. Івабрадин може спричиняти тимчасове виникнення зорових феноменів, головним чином у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються у результаті раптової зміни інтенсивності світла. Можливість таких зорових феноменів слід брати до уваги при керуванні автотранспортом або механізмами у випадках раптової зміни інтенсивності світла, особливо при їзді вночі.

Спосіб застосування та дози

Івакард® слід призначати дорослим пацієнтам.

Таблетки слід застосовувати внутрішньо двічі на добу, тобто вранці та ввечері під час їди.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Рекомендується, щоб рішення про початок або зміну терапії приймали при регулярному контролі частоти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу у пацієнтів у віці до 75 років.

Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 мг або 5 мг двічі на добу, після 3–4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу можна підвищити до наступної за умови доброї переносимості початкової дози і якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні> 60 уд/хв Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

Якщо протягом 3 місяців після початку лікування симптоми стенокардії не зменшаться, лікування івабрадином має бути припинено.

Крім того, лікування повинно бути припинено, якщо протягом 3 місяців симптоматичне поліпшення незначне або якщо не спостерігається клінічно значущого зменшення частоти серцевих скорочень у стані спокою.

Якщо при лікуванні частота серцевих скорочень у стані спокою зменшується

Лікування хронічної серцевої недостатності

Лікування слід проводити тільки для пацієнтів зі стабільною серцевою недостатністю. Необхідно, щоб лікар мав досвід лікування хронічної серцевої недостатності.

Звичайна рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину або зменшити до 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг двічі на добу), якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно менше 50 ударів на хвилину або у разі збереження симптомів брадикардії, таких як запаморочення, втома або артеріальна гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень становить 50–60 ударів на хвилину, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу слід залишити незмінною.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно менше 50 ударів на хвилину або якщо у пацієнта відзначаються симптоми брадикардії, доза повинна бути знижена до наступної меншої дози у пацієнтів, які отримували 7,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які отримували 2,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу, частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину, доза може бути збільшена до наступної більш високої дози (див. розділ «Особливості застосування») .

Лікування повинно бути припинено, якщо частота серцевих скорочень залишається менше 50 ударів на хвилину або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 75 років лікування розпочинати з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто половина таблетки препарату Івакард®, таблетки по 5 мг двічі на добу). При необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з нирковою недостатністю і кліренсом креатиніну вище 15 мл/хв корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через відсутність достатньої кількості даних хворим з кліренсом креатиніну

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні івабрадину пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки його застосування таким пацієнтам не вивчали, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність івабрадину при лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком до 18 років не встановлені.

Доступні дані описані у розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але неможливо дати рекомендацій щодо дозування.

Передозування

Симптоми

Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування

Тяжку брадикардію слід лікувати симптоматично у спеціалізованих умовах. При брадикардії зі слабкою гемодинамічною толерантністю слід оцінити симптоматичне лікування, включаючи внутрішньовенне введення таких бета-стимулюючих засобів як ізопреналін. У вкрай важких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Побічні реакції

Івабрадин вивчали у ході клінічних досліджень з участю приблизно 45000 пацієнтів. Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) і брадикардія, мали залежний від дози характер і були пов'язані з фармакологічною дією івабрадину.

Згадані далі побічні реакції наведені відповідно до класифікації систем органів MedDRA і частотою виникнення: дуже часто: (≥1/10), часто (≥1/100 до

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто – еозинофілія.

З боку серця

Часто – брадикардія, AV блокада I cтупеня (подовження інтервалу PQ на ЕКГ), шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь.

Нечасто – пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко – AV блокади II і III cтупеня, синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин

Часто – неконтрольований артеріальний тиск.

Нечасто* – артеріальна гіпотензія (можливо, пов'язана з брадикардією).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто – задишка.

З боку нервової системи

Часто – головний біль (зазвичай під час першого місяця лікування), запаморочення (можливо, пов'язане з брадикардією).

Нечасто* -– непритомність (можливо, пов'язаний з брадикардією).

Порушення з боку метаболізму і харчування

Нечасто – підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові.

З боку органів зору

Дуже часто – зорові феномени (фосфени).

Часто – розмитість зору.

Нечасто* – диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто – вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто – нудота, запор, діарея, біль у ділянці живота*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасто* – ангіоневротичний набряк, висипання.

Рідко* – еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Нечасто – м'язові судоми.

Загальні порушення і реакції у місці введення

Нечасто* – астенія (можливо, пов'язана з брадикардією), втома (можливо, пов'язана з брадикардією).

Рідко* – нездужання (можливо, пов'язане з брадикардією).

Дослідження

Нечасто – підвищений рівень креатину у плазмі крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

*Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

Зорові феномени (фосфени) спостерігалися у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний або калейдоскопічний ефекти), кольорові яскраві спалахи або багаторазове зображення (стійкість сітківки ока). Зазвичай фосфени з'являються у перші два місяці лікування, після чого вони можуть з'явитися повторно. Повідомляли в основному про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Фосфени зникають під час або після припинення лікування, більшість із них (77,5 %) проходило під час лікування. Менше 1 % пацієнтів змінили свій розпорядок дня або припинили лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалася у 3,3 % пацієнтів, особливо у перші 2–3 місяці лікування. Важкою формою брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали 0,5 % пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалася у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % у пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень II і III фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40000 пацієнтів показав, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає співвідношенню ризику 1,26, ДІ 95 % [1,15–1,39].

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника «користь/ризик» препарату. Фахівці в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.

Термін придатності

4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Х. Уріач і Компанья, С. А.

Адреса

Авда. Камі Рейал, 51-57, Палау-Соліта і Плегаманс, Барселона, 08184, Іспанія.

Заявник

АТ «Гриндекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Електронна пошта: grindeks@grindeks.lv

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України