Фармакодинаміка
Механізм дії.
Івабрадин – речовина, яка винятково знижує частоту серцевих скорочень, діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування If-каналу, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи частоту серцевих скорочень. Івабрадин діє винятково на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну та інтравентрикулярну провідність, скоротність міокарда і реполяризацію шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти з Ih-каналом сітківки ока, що схожий за структурою з
If-каналом синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (наприклад, при раптовій зміні освітлення) часткове інгібування Ih-каналу івабрадином може призвести до виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).
Фармакодинамічні ефекти.
Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є специфічне дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС). Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні доз до 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії
При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує робоче навантаження серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:
- у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
- у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45 %) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.
Клінічна ефективність та безпека.
Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину оцінювали в ході 5 подвійних сліпих рандомізованих досліджень (3 порівняно з плацебо і по одному порівняно з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях взяли участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.
Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу впродовж 3-4 тижнів лікування довів свою ефективність за показниками тестів із фізичним навантаженням. Було підтверджено ефективність застосування препарату в дозі 7,5 мг двічі на добу. Зокрема, додаткові переваги від збільшення дози 5 мг двічі на добу були доведені в ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: загальна тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася приблизно на 1 хвилину після одного місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 секунд. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком
≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг двічі на добу була стабільною у всіх дослідженнях за показниками тестів із фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до початку стенокардії, час до депресії ST-сегменту на 1 мм) і супроводжувалася зменшенням частоти нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг 1 раз на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів із фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після перорального прийому).
Дослідження ефективності продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3-4 місяців лікування. Під час досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту відміни після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і значним зниженням подвійного добутку (ЧСС х систолічний артеріальний тиск) у стані спокою та під час фізичного навантаження. Вплив івабрадину на артеріальний тиск та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.
Було продемонстровано стійке зниження ЧСС у пацієнтів, які приймали івабрадин протягом щонайменше 1 року (n = 713). Впливу на метаболізм глюкози та ліпідів не спостерігалося.
У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину з таким самим профілем безпеки, як і в загальній популяції.
У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з оцінки кінцевих показників з участю 10 917 осіб з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ β-блокатори). Основним комбінованим критерієм ефективності була кількість смерті летальних наслідків через серцево-судинну патологію, госпіталізацію з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності. Дослідження показало відсутність різниці у первинному комбінованому показнику між групами застосування івабрадину або плацебо (відносний ризик у групі івабрадину порівняно з групою плацебо: 1,00; p=0,945).
При ретроспективному аналізі у підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією на момент рандомізації (n=1507) не було виявлено сигналів безпеки щодо летальних наслідків через серцево-судинну патологію, госпіталізацію з приводу гострого ІМ або серцевої недостатності (івабрадин 12,0 % порівняно з плацебо 15,5 %, p=0,05).
У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з оцінки кінцевих показників з участю
19 102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних проявів серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії. У цьому дослідженні застосовували терапевтичну схему з вищим дозуванням, ніж зареєстроване (початкова доза – 7,5 мг двічі на добу [5 мг двічі на добу для пацієнтів віком ≥ 75 років] та титрація дози до 10 мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності був комбінований показник випадків смерті внаслідок серцево-судинної патології або нелетального ІМ. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (ПККТ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9 % пацієнтів у групі івабрадину (2,1 % у групі плацебо). Протягом дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або сильні інгібітори CYP 3A4.
Незначне статистично значуще підвищення частоти виникнення ПККТ спостерігалося у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n=12 049) (річний показник 3,4 % проти 2,9 %, відносний ризик івабрадин/плацебо 1,18; р=0,018); але у підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було (n=14 286) (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).
Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.
SHIFT – багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінки кінцевих результатів, яке включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) (тривалістю ≥ 4 тижнів) II-IV функціональних класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]), зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) та ЧСС ≥ 70 уд/хв у стані спокою.
Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування β-блокаторів (89 %), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) та антиальдостеронових препаратів (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість подальшого спостереження становила 22,9 місяців. Лікування івабрадином супроводжувалося зниженням ЧСС у середньому на 15 уд/хв порівняно з початковим значенням 80 уд/хв. Різниця ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд/хв після 28 днів прийому, 9,1 уд/хв – через 12 місяців та 8,3 уд/хв – через 24 місяці.
Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (летальність внаслідок серцево-судинних патологій та госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності) на 18 % (співвідношення ризиків: 0,82, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,75-0,90; p0,0001), очевидне вже у перші 3 місяці лікування. Абсолютне зменшення ризику становило 4,2 %. Результати щодо первинної кінцевої точки здебільшого були зумовлені кінцевими точками серцевої недостатності, госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (абсолютне зменшення ризику на 4,7 %) та смерті летальних наслідків від серцевої недостатності (абсолютне зменшення ризику на 1,1 %).
Вплив терапії на первинну комбіновану кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки
|
Івабрадин
(N=3241)
n (%)
|
Плацебо
(N=3264)
n (%)
|
Співвідношення ризиків
[95 % ДІ]
|
p-значення
|
|
Первинна комбінована кінцева точка
|
793 (24,47)
|
937 (28,71)
|
0,82 [0,75; 0,90]
|
|
Компоненти комбінованої кінцевої точки:
- Летальний наслідок через серцево-судинну патологію
- Госпіталізація з приводу погіршення перебігу СН
|
449 (13,85)
514 (15,86)
|
491 (15,04)
672 (20,59)
|
0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
|
0,128
|
|
Інші вторинні кінцеві точки:
- Летальний наслідок з будь-якої причини
- Летальний наслідок через СН
- Госпіталізація з будь-якої причини
- Госпіталізація з приводу серцево-судинної патології
|
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)
|
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
|
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
|
0,092
0,014
0,003
0,0002
|
Зменшення частоти виникнення первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності діабету або гіпертензії в анамнезі пацієнта.
У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд/хв (n=4150) спостерігалося значне зниження частоти виникнення первинної комбінованої кінцевої точки на 24 % (співвідношення ризиків: 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] – p0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи летальний наслідок з будь-якої причини (співвідношення ризиків: 0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] – p=0,0109) і летальний наслідок через серцево-судинну патологію (співвідношення ризиків: 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] – p=0,0166). Профіль безпеки івабрадину у цій підгрупі пацієнтів відповідає профілю безпеки у загальній популяції.
Дослідження продемонструвало значне зниження частоти виникнення первинної комбінованої кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію β-блокаторами (співвідношення ризиків: 0,85, 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥ 75 уд/хв, які приймали β-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично значущого впливу на первинну комбіновану кінцеву точку (співвідношення ризиків: 0,97, 95 % ДІ [0,74;1,28]) та інші вторинні кінцеві точки, зокрема госпіталізацію з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (співвідношення ризиків: 0,79, 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або летальний наслідок від серцевої недостатності (співвідношення ризиків: 0,69, 95 % ДІ [0,31; 1,53]).
У 887 (28 %) пацієнтів у групі івабрадину відзначалося значне покращення функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24 %) пацієнтами в групі плацебо (р=0,001).
Під час рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних обстежень, спрямованих на оцінку функції систем колбочок і паличок та висхідного шляху зорових аналізаторів (електроретинограма, статичне та кінетичне поля зору, кольоровий зір, гострота зору) у пацієнтів, які приймали івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років, не виявили токсичності для сітківки.
Фармакокінетика
У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом при медичному застосуванні івабрадину є N-десметильований дериват.
Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку.
Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію у плазмі крові на 20-30 %. Щоб зменшити інтраіндивідуальні коливання концентрації препарату, рекомендується приймати таблетки під час їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг двічі на добу максимальна концентрація у плазмі крові становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29 %). Середня концентрація у плазмі у стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).
Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є
N-десметильований дериват (S 18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації початкової сполуки. У метаболізмі цього активного метаболіту також бере участь CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його клінічно значущою мірою, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм субстрату CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте сильні інгібітори та індуктори можуть суттєво впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70-75 % площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату у плазмі крові від часу спостереження [AUC]), а ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4 % пероральної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для діапазону пероральних доз 0,5-24 мг є лінійною.
Окремі групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) та старших (≥ 75 років) не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загальної елімінації івабрадину та його основного метаболіту S 18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Печінкова недостатність: у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (до 7 балів за класифікацією Чайльда-П’ю) AUC івабрадину та основного активного метаболіту були приблизно на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Наявних даних недостатньо, щоб зробити висновки щодо застосування препарату пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики і фармакодинаміки продемонстрував майже лінійну залежність зменшення частоти серцевих скорочень від збільшення концентрації івабрадину та S 18982 у плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину у плазмі крові може бути зумовлена використанням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до надмірного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
